仿制药的偏见


仿制药这个行业能写吗？
仿制药不是假药吗？
讲的是印度吗？

知道要写仿制药时，朋友连续问了我这三个问题。
一部电影《我不是药神》，让“神药”格列卫走进了大众视野，也给仿制药行业，蒙上一层“原罪”的黑纱，善与恶不再分明，充满着灰度。仿佛随着的药厂生产线不断轮转，一瓶瓶仿制药流向市场，滋养着一个庞大的灰色产业。
戏剧，会带有情绪，会产生误读，而数据是理性的，它更接近于真实。
我们不妨先看这几个数据——按国际协会的统计数据，美国仿制药的处方占比达90%，欧洲是67%，日本为77%。回看国内市场，2020年，中国仿制药市场规模达1077亿美元，仿制药的处方占比为63%。

同时，仿制药占比高低，与国民幸福指数、社会发达指数呈正相关，原因无他，物美价廉。
据WHO统计数据显示，占据市场用量85%的仿制药，只花了12%的医药支出。为了锚定“仿制药占比80%”的目标，日本推出了系列措施，鼓励仿制药的推广和应用。
例如，诺华生产的2万/瓶的格列卫，让慢粒性白血病不再是绝症，而价格仅为原价千分之七的印度仿制药，让更多人拥有了“生存”的可能性。
因此，专利药决定了人类健康的“天花板”，那仿制药组成了国民健康的“基本盘”。
还原到现实之中，电影《我不是药神》中那家印度药企，并非小作坊，而是印度第一大、全球第四大仿制药企——太阳制药。2020年，太阳制药实现营收46亿美元，拥有3.6万名员工，研发投入高达30亿美元。
同时，太阳制药也是印度企业出海的标杆，其海外营收占比约70%，业务触角伸向150多个国家，其中美国市场营收为33%，美欧规范市场业务营收占47%。
太阳制药，是“世界药房”——印度的一隅。
全球前十大仿制药企中，印度药企占了一半，满足了美国、英国药品需求量的40%、25%，曾供给了全球一半以上的疫苗需求，65%的印产仿制药出口到其他国家，让全球病患有了“低价药”的选项。

除了大而全外，印度仿制药企也有“小而美”的一面。在艾滋病治疗领域，全球抗逆转录病毒(ARV)药物中九成以上为仿制药，大部分来自印度。
因此，回到最开始的问题，仿制药行业并非灰产，反而是全球健康的底盘。仿制药并不对等于“假药”或者“劣质药”。

既然仿制药把价格“打”了下来了，那大家都吃仿制药，不就好了，为什么还存在“药太贵”的问题？
仿制药的技术门槛有多高？拥有产业链完备度、生产效率和成本优势的中国，为什么比不过印度？
中国仿制药的未来，又会是怎样的？

下面，我就来逐个揭开仿制药产业的秘密。

仿制药VS创新药
虽然同样是卖药，但仿制药和创新药的商业模式、定价策略，有天壤之别。
例如，从启动慢性骨髓性白血病研究，到格列卫药品上市，诺华期间耗时二十余年，研发成本数十亿美元。在医药界，一款创新药的上市遵循“双十定律”——花费十亿多美元，耗时十多年。它的大量成本在前期研发上，而非生产环节。
正如在《我不是药神》的话题讨论中，一条知乎热评写道——“靶向药之所以昂贵到要卖几万元，那是因为你能买到的已经是第二颗药了，第一颗药的价格是数十亿美金”。
资本是逐利的，药企同样适用这套规则，巨大的研发投入，需要可预期的收益。
为了保护创新药企的积极性，各国政府都会设置专利保护期限，我国现行政策一般是6年，最高是20年。在创新药的专利保护期内，仿制药企不得仿制该药物。创新药由此获得市场“独占权”，拥有较高的定价自由权。
这是一场利润与时间赛跑的游戏，为了在专利保护期内（从申请并通过之日算起，而非药品上市之日），实现利润最大化，收回成本，创新药会维持高昂售价，继而有积极性，去推动后续研发，保证“研发→产出→投入”的正向循环。
尤其在加入WTO的初期，中国给与国际药厂“超国民待遇”，高昂的药价，让创新药仅流通于北上广深等一线城市，90%的国人与之无缘。
在绝对的“卖方市场”中，国际药企的销售代表走路生风，去到医院，都会受到张灯结彩地欢迎，院长亲自接待。这种情况下，2万/瓶的格列卫也就变得合理了，这也是“市场换技术”的某种妥协。
现行中国已取消外企的“超国民待遇”，同时限制创新药的定价自由，这也加大了创新药的回本压力。一般在专利保护期结束的前两三年，甚至前几个月，单款创新药才能收回成本，开始盈利。
而一旦过了专利保护期，仿制药企纷纷涌入，直接把价格击穿。据毕马威研究数据显示，仿制药定价一般为创新药的20%，在巨大的差价面前，创新药企的销售收入会断崖式下挫，这一现象在经济学上被称为“专利悬崖”。
巨大的价差，意味着成本结构的迥异。
在创新药的专利期到期后，会将配方（分子结构、剂量和理化特性）公开。仿制药只需以创新药为参考，探索合成方法，简化临床试验，在符合相关标准规定以后，即可上市。仿制药总研发时长一般为10-13个月，仅为创新药的十分之一。
因此，仿制药回本压力小很多，无时长限制，也不需要像创新药一样，支付大量的学术推广费用，也就有更具弹性的定价空间。仿制药企可以从市场容量，预估产量，结合预期收益、研发成本，以及创新药的价格、竞争情况，设定单片药品的售价。
成本结构以及不确定性，决定了创新药、仿制药的定价策略。
读到这，你或许会想，既然技术和投入要求较低，大家拼的是生产效率、成本控制，这天然属于中国制造的“主场”，为何印度却逆袭而上，成为向世界输出“低价药”的药房。
这背后是政策、技术和市场三方因素相互交错，形成的某种必然性。

印度仿制药，权“利”的游戏
任何和健康相关的产业，都是强政策的产业。回溯印度仿制药的发展、壮大，离不开政策的“推手”。
在英属殖民地时代，受制于严格的专利保护法案，印度的药价十分高昂。即使在1947年宣布独立，严苛的专利保护法案也在印度延续下来，“吃药贵”成为印度政府的“老大难”。
拐点出现在1970年，印度更新了《专利法》，排除了药品产品专利的制度设计，只保护“工艺生产流程”。
这意味着，仿制药企只需把生产流程，颠倒下顺序，或者加点活性成分，就不会造成专利侵权，也就是变相地“合法侵权”。虽然，过于宽松的专利保护，遭到国际药企的口诛笔伐，但却催生了印度仿制产业十多年的繁荣。
走完了“墙内开花”，印度药企在1984年，迎来了“墙外香”的时刻。
这一年，美国推出了《药品价格平衡法案》，给与仿制药合理的利润和市场空间，规范了过往混乱的仿制药产业，继而打压美国的高药价，节省了大量的社会成本，这也是全球仿制药产业规模化发展的开端。
印度太阳制药、荷兰迈兰制药、以色列梯瓦等仿制药企，坐上了牌桌，将仿制药带入美国市场。某种程度上，接入美国这片“医药热土”，是印度仿制药企出海的里程碑。
同时，美国FDA的较严的药物上市审批，倒推印度仿制药企升级，大幅提高其研发投入，不断更新设备和工艺。时至今日，除了美国本土药企外，印度是获得FDA批准药厂最多的国家。
任何产业都有周期，也就有起有伏。
1995年，便是印度仿制药企的一次灵魂预考。
印度于当年加入WTO，为履行世贸组织承诺，对专利法进行了修改，过往“草莽式”的专利法成为过去，国际药企可提交专利申请，在印度市场得到专利保护。
但，面对已经“大不能倒”的仿制药产业，印度政府可不会束手就擒，而是充分利用了“十年过渡期”规则，即所有专利申请，得在2004年12月31日后进行审查。在此之前，印度仿制药企可以按照老规则继续“玩耍”。
直至2009年，印度新的专利法正式生效，这是印度制药界的标志性事件，专利法案正式收紧，过往近四十年的“猫鼠游戏”成为历史，但本土仿制药企仍然拥有一定的“本土优势”。2013年，印度法院就以“高昂垄断价格违反公共健康秩序”为由，驳回了诺华寻求保护格列卫专利的请求。
但新专利法的到来，以及市场愈加规范化，已是大势所趋。此后，印度仿制药企不再报以对抗的姿态，而是与国际巨头合作占领市场。
例如，在糖药病药物专利即将到期时，印度的博枞公司与辉瑞合作，提前获得药品配方，生产胰岛素模拟产品，在2012年专利到期时，抢先占据16亿美元的胰岛素市场。在产业链上游，博枞并购了美国知识产权公司Nobex，不仅拥有心血管病相关药物所有权，还拥有了一个知识产权平台。
宽松政策支撑本土仿制药企发展，对接发达市场标准提升制造能力，沿着上下游产业链整合资源，不断提升研发能力，使得印度仿制药企快速成长。
在这一过程中，印度政府持续扶持仿制药产业，通过贷款、产业合作伙伴计划等多种方式，引导企业生产优质仿制药，“驱逐”违法仿制药的流通。

中国仿制药的“江湖气”
而回看中国仿制药产业，多少缺乏些“底气”。

2001年，世卫组织建立了一个药品资格预审查项目, 以遏制危害公众的流行病的传播。
截止2020年统计数据，通过该认证的药品共有510项，其中来自印度的药品占据了343个名额, 中国的药品仅占有33个名额，仅为印度的十分之一。
对比印度，中国仿制药发展相对滞后。中国医药产业第一次接入国际先进制药体系，还要回溯到1993年。时年，罗氏制药作为第一家国际药企，正式进入中国市场。
在过去很长一段时间，国内医药产品停留在三大件——“紫药水、红药水和土霉素”，用药理念是“遇事不决抗生素”，中国制药产业“积贫积弱”。
在国内仿制药政策层面，也是不断收紧。
1985年，国内第一版专利法并未保护药品，药品仿制并无限制；在2001年，加入世贸组织后，中国又出现了规范的药品专利法规，这缩短了本土仿制药产业发展的时间窗口。
当然，在面对重大公共健康问题时，中国也存在“强制许可”的条例，探索通过利用专利实施强制许可制度，保护大众健康安全，但此项条例有时过于严格。

在禽流感肆虐的2005年，广州白云山曾申请仿制治疗禽流感的主要药物“达菲”，但最终被驳回，转由罗氏授权两家药厂进行生产。
除了技术和政策的限制外，流通环节是另一个阻碍。

由于各种准入门槛，相较于研发更优质的仿制药，药企更看重拓展渠道，“研发得好，不如卖得好”，这也滋生了医院和企业间的灰色地带，觥筹交错间，实现药物的流通。
与之对应，医药产业的价值聚焦于流通（销售）环节。药企发展比拼的是渠道功夫——上药交会（药品交易会）、找大包（代理商）、下基层（基层卫生机构）——在“量”上下功夫。
“量”是基础，“质”却是根基。
在进入21世纪的前十年里，中国市场为与世界接轨，推行强制GMP（良好生产规范）认证，一大批生产水平不过关的药企，被清退出局，本土制药企业集中度提升。

而后在2007年，国家食品药品监督管理局（SFDA）推行“一致性评价”，即要求仿制药要与原研药品质量和疗效一致，而后获准上市。虽然这项政策推行得并不顺利，无疾而终，但进一步提升了产业集中度。
在规范化和集中度提升的过程中，中国仿制药产业蹒跚前行，逐步掌握、应用外企的技术，推动了药品的下沉，以及部分药品实现国产替代。
21世纪的第一个十年，也是国内第一波的“仿制热潮”。
2003年至2007年间，恒瑞的肿瘤化药管线逐步形成；2010年，正大天晴的恩替卡韦落地，豪森搭建起中枢神经和糖尿病平台，通化和甘李两大胰岛素药厂分家，京新、乐普、信立泰等等心血管产品大厂开始发力……
中国医药产业由此衍生出三个“派系”：
其一，建国以来所扶持的医药工业巨头，如东北、华北制药；
其二，借着几款爆红单品，短时间完成原始积累的民营力量，比如恒瑞、天晴、扬子江等；
其三，承接了欧美低端产能转移的原料药企，比如浙江台州原料药产业群（海正、华海、仙琚、司太立等）。
他们的成长路径，离不开三条支撑腿：
·顶着专利侵权风险，在时代红利下完成了原始积累；
·用时间换空间，日以继夜地模仿和研究，完成了技术追赶；
·依靠人口红利和监管垄断，实现规模化增长。

相较于国际药企进入中国时，所招聘的职业经理人大多是名校出身，中国药企则是扎进“泥土”里的人，充满着“江湖气”。
恒瑞董事长孙飘扬，大学毕业后，分配进一家生产消毒药水的小厂，做技术工人，而后被提拔到医药工业公司做副科长，在32岁时接管了经营不善的连云港制药厂，也就是现在恒瑞制药；
海正药业创始人白骅，在化工学校毕业后，在地方国营海门化工厂做技术员，一步一步地带领海正成长为“国际化”的原料药制剂公司；
军人出身的扬子江药业创始人徐镜人，从部队复员后，进入泰州市泰兴口岸镇仪表厂工作，从仪表厂离职后，手里攥着几千元，带领几名仪表厂工人，创办了扬子江......
这一批中国仿制药产业的弄潮儿，其成长路径远比印度企业曲折。
直至现在，国内医药工业“以‘仿’为主”，在19万个药品批文中，九成以上是仿制药。很大程度上，三四线城市里的病患，能吃上新药，倚靠的正是这批仿制药企。

中国仿制药企“三座大山”
跨过21世纪的第一个十年，以“仿”为主的中国医药产业，正在向万亿产值冲刺，但也迎来“三座大山”。
首先，是环保问题。
据《中国药学年鉴》统计，2009年至2010年间，我国医药行业实现工业总产值9946.45亿元。但巨大的经济效益背后，难以掩盖其高污染、高环境风险的事实。
2015年，“史上最严”新环保法出台，很多医药企业面临着严格的环保监管，有的斥巨资完善污染物处理设备，有的面临罚款和限期整改，风险能力差的直接倒闭。
其次，是专利侵权风险。
随着医药市场逐步规范，国际药企逐步重视起庞大的中国市场，掏出法律武器捍卫利润，专利侵权风险成为悬在一众药企头上的“达摩克利斯之剑”。
也许凭借“主场优势”，中国仿制药企侥幸胜诉，但漫长的诉讼周期和费用，考验着企业的现金储备，甚至拖垮一家企业；一旦败诉，抗风险能力弱的小企业，大多直接倒闭。
例如在2007年，辉瑞控诉中国药企在专利保护期（2014年）到期前，违规仿制旗下药物“伟哥”，并在二审期间胜诉。这导致一大批仿制“伟哥”的药企纷纷停产。其中，对拥有丰富产线的白云山而言，失去“伟哥”，意味着停掉一个产线，而对于将“伟哥”作为主要产品的药企，则是灭顶之灾，重庆康尔威药业在当年败诉后，最终走向破产的命运。
最后，是层出不穷的“限价策略”。
在90年代，发改委、人社部代表的“限价派”，与卫计委代表“留利派”互相争斗，各种限价策略眼花缭乱。
这一症结，同样出现在当下。
例如在集采政策（也就是政府出面的“大型采购”，低价企业中标，通过规模化采购降低药价）推行中，一方面，通过价格限制，让连BE（生物等效性测试）的成本都cover不住的小企业退出，而有实力的仿制药企最终获得订单和稳定的现金流，进而提升仿制药产业的集中度，让大药厂往高价值、高风险的创新药上转型；另一方面，在原料药、环保政策和注册申报成本高企的当下，集采的降价幅度，会迅速地击穿药企的成本价。


去年八月，华北制药因断供布洛芬缓释胶囊，被列入违规名单，引发舆论哗然。此外，因缺乏利润空间，仿制药企缺乏生产的积极性，造成廉价药短缺的情况偶有发生。
随着国家在2016年重拾“一致性评价”，在全国推行“4+7带量采购”，以及医保部门将符合条件的仿制药纳入医保，“马太效应”的竞争格局形成，集中度会进一步提升。

无独有偶，在美国仿制药市场，美国批发商和零售药店紧密结合在一起，通过控制流通环节，来限制价格，TOP3的医药批发公司合计购买量，占据了85%的份额，进而通过规模化的采购量，来压低药品价格。

在采购渠道集中的情况下，仿制药企逐步失去“议价权”，如不改善工艺，提高效率，仿制药注定是一门亏本的买卖。

一面是需求，一面是技术
即使攀登高峰，也有可能踩入深坑。
对于中国仿制药产业而言，高峰，对应着愈加规模化、多元的需求；深坑，则是“性价比”对企业成本控制的灵魂拷问。
随着物质条件的提升，以及老龄化的人口结构，医药需求也在释放出来。
而在过去很长一段时间里，抗生素、维生素构成了主要的用药结构；改革开放后，慢性病和“富贵病”威胁着国民健康，“三高”类药物逐步普及开来；进入到21世纪，随着创新药不断涌入，肿瘤和癌症不再是不治之症，患者能够选择更长的生存时长，化疗药物、靶向药物、免疫产品和基因疗法等治疗方式，正在满足更多元的治疗需求。


在供给层面，2013间至2020年间，全球每年专利到期品种平均超过 200 个。未来五年，陆续有26款年销10亿美元的特色药过保护期，这为国产仿制药产业，提供了关键机遇期。

市场一片向好，而技术却是道阻且长。仿制药行业的技术门槛，是极致的性价比能力。
因为，在用药选择上，国内患者也存在一条“鄙视链”——经济条件好的吃进口创新药，条件一般的吃国产仿制药；病情开始阶段吃进口创新药，病情稳定后吃国产药；重疾吃进口，轻疾吃国产；抵抗力差的小孩和老人吃进口，抵抗力好的年轻人吃国产......
早在2013年，江苏豪森医药集团的格列卫仿制药——昕维已上市，次年，正太天晴的仿制药格尼可也上市，即使价格不到格列卫的四分之一，但并未形成有效的国产替代。在2016年，格列卫所占国内市场份额依旧超过80%，并已纳入医保目录，可报销80%，国产仿制药的价格优势也不再明显。
这反映了国产仿制药质量不足，药效参差不齐，这背后离不开三个技术关键词——辅料、制作工艺、杂质。
虽然配方是公开的，但吃药吃的不是含量，而是生物利用度，也就是药物在体内按时、按量地吸收。这个过程非常考究，药物吸收得太快，会带来副作用，药效也不够持久；吸收得太慢，又会被过早地排出体外，药效难以发挥。
要发挥出药效价值，仿制药企需要依靠辅料（如果把药品比作家具，辅料药就是螺丝钉及螺丝帽，让有效成分有效吸收）和制作工艺。
其次，除了药效外，仿制药还需规避毒副作用，也就是对原料杂质的控制。以同一款药物（艾司洛尔）为例，美国药典对制剂杂质的含量要求，是低于0.3%，换算成原料标准则是0.2%，国内的杂质标准则是1%。
药效和杂质的技术水平不足，制约了国内仿制药产业的发展，这与早期政策有关。在2016年以前，中国仿制药停留在“仿标准”阶段，也就是仿制药可以仿制别家的“仿制药”，也就是“差生抄差生”，导致“越仿越不像”。
较低技术门槛也导致了低水平竞争，单款仿制药的批文数量可能达到上百个，行业存在严重的重复竞争，并延缓了优质的、市场急需的仿制药的审批时长。
与中国仿制药产业形成鲜明对比的，是日本的仿制药产业。例如，除了BE试验外，日本政府还要求企业进行大量的体外实验，涵盖不同年龄、不同体质的人体吸收情况，并随着生产规模的提升，要求药企进行更严苛的试验，进而通过高技术门槛，倒推产业升级。
从1997年推出一致性评价，到2002年将仿制药纳入医保支付，日本在品质、替代率和价格上实行诸多努力，用20多年时间让仿制药替代率超过70%，实现每年节省药费约12991亿日元，即14%的药费。
高技术门槛不断提高市场集中度，也形成了仿制药产业集群，同时日本仿制药产业的激烈竞争，导致利润不断被侵蚀，继而推动仿制药企向创新药转型。例如，武田、安斯泰来、日本卫材、参天制药等创新药企，于20世纪90年代陆续上市创新药，而同期未能实现转型的药企，不得不面对营收下滑的事实。
现阶段，我国在2016年提高了仿制药标准要求，从“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品（创新药）质量和疗效一致的药品”，这一举措也将提升仿制药产业的整体品质，让优质仿制药驱逐劣质仿制药，进而实现更广泛的国产替代，也为转型创新药提供“粮草和弹药”。

“仿”与“创”，产业升级的两条大腿
一部中国仿制药产业史，是我国赶超先进产业的缩影。
早期，“标准宽松，价格混乱”的监管乱象，导致仿制药产业野蛮生长，产品定价失序，创新梯队没跟上，国内替代率有待提升，出海困难。
这对国内仿制药企是机遇，更是挑战，这体现在三个维度：
·摆脱对政策红利的依赖：现行政策正在引导仿制药企回归价值，以合理的竞争、价值的创造来赢得市场，而非过往的“投机致富”；
·打破对资本的幻想：资本退潮是不争的事实，过往新模式、新概念的炒作，以及企业兼并重组的资本运作，不再能换取想象中的高估值，资本更倾向于有技术沉淀的创新药企；
·不要重复“老路子”：随着集中采购的逐步推进，采购环节的化零为整，行业进入“微利时代”，廉价优质的仿制药会成为核心竞争力，产品力就是“中标力”。

而要做好一款仿制药，除了把「正版」研究透，还要寻找合适的中间体（可以理解为药品的工业半成品）、原料药，以及药品辅料，它比拼的不仅是企业自身实力，也是全产业链优势。

国内仿制药企龙头恒瑞医药、豪森药业、正大天晴和齐鲁制药等，纷纷讲起了“仿创结合”的资本故事；市占率第一的辅料药品上市公司，山河药辅持续深耕产业链的一环，随着“一致性评价”推行，仿制药企不再倾向于购买低廉、低端的辅料药，这对于山河药辅是利好；而作为占到总成本近50%的原料药，该领域龙头企业华海药业，是全球降压药——普利类、沙坦类药物的主要供应商，以原料药-制剂垂直一体化优势，占据大宗仿制药市场主要份额......
当然，美好的资本故事，与残酷的现实并不对等。仿制药企同样面临着艰难选择，要么降价，挤进“医保”的饭桌，要么是出海，做外购，即使是上市的创新药，面临着同样的不确定性。

或许，当仿制药企走出舒适区，沿着产业链、价值链“上下求索”的每一小步，都将会成为中国医药产业的一大步。



部分内容参考自：
·深蓝观：《中国仿制药辛酸往事》
·德兴隆：《2022年医药产业的价值回归》

·许明哲、中国食品药品检定研究院、北京大学药学院等：《我国仿制药质量关键影响因素分析》

·医学界：《国产仿制药质量比原研药相差远甚至无效》
·财经豹社：《分析美国仿制药企的兴衰启示 寻求中外药企的投资机会》
·招商证券：《从日本仿制药发展经验看中国》
·药智新闻：《浅谈印度仿制药对我国仿制药市场的几点启示》
·大象公会：《药企能力不足 中国难以造出廉价仿制药》
·毕马威：《仿制药2030》