被围剿的MASH:第一位置不稳,市场“钱景”很迷
2024年3月,注定会是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)药物研发的历史性月份。
FDA将在3月14日或之前公布Madrigal公司resmetirom的审评结果。若成功获批,resmetirom将会成为第一款获得FDA批准的MASH药物。
有概率第一人,resmetirom值得期待。不过,因为MASH的市场天花板极高,入局者不在少数,变数也会时刻出现。
由于数据极为亮眼,Akero股价大涨。很显然,MASH市场注定不会太平静。即便Madrigal公司能拿下“第一”,先发优势能够保持多久有待商榷。
不过,MASH药物市场最大的焦点,或许不是谁能抢下更多蛋糕,而是GLP类药物究竟会带来多大影响。
核心在于,GLP类药物不仅是其它药物的直接竞争对手,更是影响MASH市场天花板的潜在因素。
因为突出的减肥效果,GLP类药物正风靡全球,但胖子的减少会让MASH患者群体规模降低。换句话说,MASH药物的市场规模也将大打折扣。
极端情况下,GLP类药物还可能影响其它药物的治疗顺位,进一步拉低后者预期。
当然,一切并未发生。MASH药物市场将会走向何方,如今还是一个谜团。
/ 01 / 上岸潜力选手增多
对于MASH药物来说,一个关键临床终点是肝脏纤维化的改善。
Madrigal公司此前公布的临床结果显示,resmetirom低剂量组24%的患者、高剂量组26%的患者都实现了这一目标,而安慰剂组为14%。
这一数据已经超出了大部分人的预期。此前,大部分人普遍预期resmetirom能够缓解MASH ,但想要达到纤维化改善的终点,成功性很小。
Akero的股价大涨,也正是因为其拿出了亮眼数据。具体来看,2b期HARMONY研究,旨在评估治疗肝硬化前期 MASH伴有F2-F3纤维化患者的效果。
结果显示,在第96周时,接受50mg剂量efruxifermin治疗的患者组中,75%的患者达到试验主要终点:在肝纤维化改善一级以上的同时MASH症状没有恶化。
值得注意的是,这一数值是安慰剂组(24%)的3倍以上,并且具有统计学显著意义(p<0.001)。
并且,该研究还达到了组织学终点,在接受efruxifermin治疗的50mg剂量组和28mg剂量组中,分别有36%和31%的患者,在MASH不恶化的情况下实现了肝纤维化改善2级以上,安慰剂组则是3%。也就是说,以该指标来看,efruxifermin的治疗效果是安慰剂的10倍以上。
另外,efruxifermin还具有缓解效果持久的特点。
第24周肝纤维化改善的患者,在第96周接受活检显示,efruxifermin高、低剂量组分别有92%和83%的患者仍然维持缓解,相比之下安慰剂组这一数值为40%。
种种积极的数据,让市场对efruxifermin产生了乐观预期,最终推动了Akero股价的上涨。
/ 02 / 疗效与依从性之争
Akero的表现,只能算是对MASH市场的预热。上文提及,Madrigal公司resmetirom将会在3月14日或之前公布审评结果。若结果乐观,resmetirom势必会带动市场对MASH药物市场预期的走高。
毕竟,这是一个超级大蓝海。据NASH DAY数据,NASH影响着全球超过1.15亿人,而到2030年这一数字将达到3.57亿人。
与人数对应的是MASH治疗药物的潜在市场规模。弗若斯特沙利文数据显示,2020年全球MASH药物市场达到19亿美元,到2030年NASH市场将增长到322亿美元。
当然,市场有多诱人,竞争也将有多激烈。就目前而言,疗效和依从性将是所有入局者必须考虑的问题。
疗效决定竞争底气,也决定能覆盖多少患者。
就当前而言,Akero的药物只是在MASH伴有F2-F3纤维化患者中展现上岸潜力,其能否在MASH伴有F4纤维化患者群体中脱颖而出还有待观察。
去年,在纳入MASH伴有F4纤维化患者2b期SYMMETRY研究中,efruxifermin最终不敌安慰剂。
虽然Akero将失败原因归之于操之过急,因为该临床总研究期为96周,而公司在36周的时候就进行了读数。但不管怎么说,此次失败仍未其上岸增添了变数。
依从性则决定患者的接受度。
就目前来看,MASH药物的使用形式较为多样。efruxifermin是一款小分子药物,但需要皮下给药;Madrigal公司的resmetirom以及潜力竞争对手Viking Therapeutics的VK2809都是口服药。
虽然efruxifermin只需1周给药1次,但相比于口服药仍有诸多不便。很显然,MASH药物是一个涉及多维度的比拼。
回到国内市场来说,MASH治疗市场同样吸引了众多选手入局。
比如拓臻生物布局了FXR激动剂TERN-101、THR-β激动剂TERN-501、VAP-1抑制剂TERN-201,康哲药业布局了A3R激动剂CF102,众生药业布局了PPARα/β激动剂ZSP0678等、TNF药物ZSP1601。
对于这些选手来说,需要尽可能在各方面做的更好,才有可能胜出。
/ 03 / 最大的不确定性
不过,对于MASH市场来说,当前的焦点可能是GLP-1的表现。
GLP-1类药物是直接竞争对手。在创新药领域,向来是弱肉强食。一款疗效更好的新机制药物的出现,往往会对现有选手带来毁灭性打击。此前,礼来公布的tirzepatide临床数据过于惊艳,便对MASH领域的核心玩家造成股价打击。
但除此之外,还需要关注GLP-1类药物带来的两点潜在影响。
其一,GLP-1类药物是否会影响MASH药物的患者群体规模。
目前,在MASH领域最广泛接受的发病机制是二次打击假说。即肥胖、糖尿病等因素给肝脏带来了初次打击,诱发肝脏脂肪聚集。
在此基础上,多种细胞或炎症因子导致脂肪酸过氧化,使肝细胞遭受第二次打击,造成炎症、坏死和纤维化。
简单概括,肥胖、糖尿病是MASH的主要诱导因素;恰恰,GLP-1也是解决两大问题的利器。尤其是在肥胖领域,GLP-1正以现象级的速度放量。这必然会导致,现在患者群体规模的缩小。
其二,MASH药物会不会成为GLP-1的“替补”。
上文提及,肥胖等因素是诱发NASH的核心原因。因此,有部分学者认为,从药物经济学角度出发,应该是先减肥再治疗。
美国临床和经济审查研究所(ICER)在评估resmetriom的成本效益时,就提出:
与单独改变生活方式相比,resmetirom对健康有净益处,但建议付款人应首先考虑GLP-1治疗减肥,然后再提供NASH特异性疗法的承保。
如果这一情形最终发生,并且影响所有只针对MASH的药物预期。当然,ICER的综述并不具约束力,只是一种潜在可能。但不管怎么说,这依然给所有选手带来了压力。
总的来看,虽然在分析师眼中,MASH药物市场前景极为诱人。但最终,参与其中的药企,谁能分到大蛋糕,还有待时间观察。
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