辉瑞一则公告,将ADC的热度推到了最高点。

3月13日,辉瑞宣布将以430亿美元的价格收购Seagen。这也是目前ADC领域,最为重磅的一笔交易。在这一消息的刺激下,Seagen股价大涨14.51%,也带动了国内ADC药企的集体躁动。

就在所有人都在为这盛世欢呼时,一家公司猝不及防地给ADC泼了一盆冷水。

同样在3月13日,Mersana宣布,ADC药物XMT-2056在一期临床中出现了严重不良事件,导致患者死亡。Mersana股价一度大跌12%,葛兰素史克也为之付出不小的代价,1亿美元的首付款打水漂。

辉瑞如愿捧得下金蛋的鹅,葛兰素史克却脚踩深坑,这是在ADC世界真实上演的一幕,如此割裂,如此魔幻。

这也揭示出ADC药物的真实处境,一面是不断狂飙的热度,另一面是还未解决的安全问题。

ADC市场,注定还将风起云涌。这提醒我们,尽管第一三共已经验证了ADC的潜力,但新药的开发从来不是线性发展,面对这一次ADC的滔天热浪,乐观中也要留有几分理性与清醒。

/ 01 /9个月估值涨百亿美元

第一三共的DS-8201引爆ADC赛道的热度后,ADC便成为了众多药企心目中的耶路撒冷。不管是Biotech,还是跨国大药企,都在朝着ADC的方向奔赴而来。

尤其是对于辉瑞、默沙东这些跨国大药企来说,它们都面临着管线青黄不接的问题。为了给自己的未来寻找更多的可能性,在ADC领域拥有更大的话语权,成为了它们共同的目标。

朝圣者的增多,也助推了ADC交易的价格。如今,想要买下一家ADC药企所需要的花费,正在以肉眼可见的速度疯涨。比如Seagen,短短9个月的时间,其卖身价由300亿美元涨至430亿美元。

Seagen身价暴涨的原因也不难理解。作为ADC领域的元老级玩家,Seagen可以说是一个理想ADC标的。不管是ADC技术还是产品,Seagen都有着丰富的储备。

专利方面,在与ADC相关的全球专利申请数量排名中,Seagen仅次于罗氏,稳居全球第二;产品方面,Seagen是目前拥有获批上市ADC最多的玩家,拥有Adcetris、Padcev、Tivdak三款ADC药物。同时,Seagen管线中,还拥有2个II期阶段ADC产品和6个I期阶段ADC产品。

这也决定了,拿下Seagen的玩家能够快速切入ADC领域。就像辉瑞CEO在会议上所说,这不是在买金蛋,而是在收购下金蛋的鹅。

默沙东则是最早对Seagen出手的大药企。2022年上半年,有媒体报道,默沙东计划收购Seagen,7月,收购价格从之前传闻的300亿美元提高到了400亿美元。不过,最终因为收购价格未谈拢,这一收购告吹。

火爆的ADC领域从来不缺买单者。2月26日,《华尔街日报》称,辉瑞正在与Seagen谈判,拟以超300亿美元价格收购Seagen。

3月13日,辉瑞宣布,以每股229美元,总价430亿美元的价格拟收购Seagen。短短9个月时间,辉瑞收购Seagen的价格,已经比默沙东最初300亿美元的报价,高出了130亿美元。

这一交易的总额,也刷新了吉利德210亿美元收购Immunomedics的记录,成为ADC赛道金额最大的一笔交易。

事实上,即便放在整个生物制药并购历史上,这笔交易数额也相当巨大。这是继2019年,百时美施贵宝740亿美元收购新基、艾伯维630亿美元收购艾尔建以来,生物制药领域最大的并购案例。

不断飙升的价格,络绎不绝的买家,无不彰显着ADC赛道的巨大吸引力。

/ 02 /盛世下的暗流涌动

颇具戏剧性的是,就在辉瑞公布超级重磅交易的同一天,ADC领域还有另一件大事的发生,一名患者因为ADC的不良反应而死亡。

3月13日,Mersana宣布,ADC药物XMT-2056的一期临床试验中,一名患者因为严重不良事件而死亡,目前针对XMT-2056的临床试验已经暂停。

XMT-2056是一种靶向与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗相的HER2新表位ADC。2022年8月9日,葛兰素史克以1亿美元的首付款,最高13.6亿美元的里程碑款,拿下了XMT-2056。

这也是ADC热潮下的一个缩影。葛兰素史克引进时,XMT-2056只有临床前期数据,尽管数据看上去还不错。

与目前大部分ADC不同的一点在于,XMT-2056是一款免疫刺激ADC,其将毒素替换成了STING激动剂。通过利用ADC策略,可以实现全身给药,使得STING激活先天免疫系统,以杀伤肿瘤。

XMT-2056的DAR(药物抗体比)为8,较高的DAR使得它在临床前肿瘤模型中表现不错,不管是在HER2高表达还是低表达模型中,都表现出了强大的抗肿瘤活性。

但不可忽视,对于ADC药物来说,强大的抗肿瘤活性往往与高毒性相伴。在XMT-2056的临床试验中, XMT-2056刚刚对第二位患者进行最低剂量的测试,就出现了一例死亡事件。

这也意味着,XMT-2056的药物治疗窗口极窄,用药剂量或血药浓度一旦出现小的差异,就可能导致治疗失败或严重的不良反应。就这一点来看,XMT-2056很难有未来。

这也给正处于盛世的ADC药物发展泼了一盆冷水,超强疗效毋庸置疑,但副作用问题也始终与ADC相伴。在FDA批准的12款药物中,有10款都被打上了黑框警告,以提醒人们ADC的副作用问题。

ADC的副作用不但发生率高,并且副作用的形式不可一概而论,根据靶点、毒素的不同,副作用也不同,从血液毒性、肝毒性、眼毒性到间质性肺炎,都有可能发生在ADC药物的身上。

比如DS-8201。在对八项DS-8201试验的汇总分析中,间质性肺炎的发生率达到9.9%,其中有0.2%患者发生了5级事件,也就是死亡。

ADC的世界如此精彩,却又如此割裂。在ADC领域最大收购案诞生的同一天,一款ADC药物却曝出严重安全问题。

这也像是一种宿命般的提醒,告诉我们不要只看到ADC的热闹,热闹之外,安全问题不容忽视。如何在药物的安全性和有效性之间,找到一种微妙的平衡,这需要药企认真思考。

/ 03 /乐观中保持谨慎

越是热闹的时候,越需要理性的声音。

当下的ADC赛道正处于最为热闹的时候。以第一三共为代表的第三代ADC药物,正在不断开拓、刷新着ADC的天花板。近期,DS-8201更是开始在泛癌种领域施展拳脚,显现出下一个K药的模样。

在种种诱惑之下,很难有药企会对ADC药物不动心。

热闹之下,也有乱象。一些药企即便此前有没有ADC研发基础、技术储备,也开始凭借着一两项临床前数据,下场围剿ADC赛道。

但是,要知道ADC药物的研发不是简单的算术题,看似简单的连接子、毒素、抗体之间并不是1+1+1>3的关系,而是涉及到复杂而精巧的作用机制,牵一发而动全身。

对于复杂的ADC药物来说,临床前数据的优秀离真正的临床成功还有着相当远的距离。Mersana就是摆在眼前的例子。

如果为了追赶ADC的热度,贸然下场研发ADC,那么结果很可能得不偿失。如同Mersana一样,不仅公司自身价值受到质疑,试验中患者也会付出惨痛代价。

当然,Mersana的意外只是ADC发展过程中的一个小插曲。无论如何,ADC赛道持续向上的发展势头不会改变,优质ADC药物也绝对不会被埋没。

技术的发展一直都是螺旋上升的,药物从实验室走到临床的过程同样不能一蹴而就。对于药企来说,ADC赛道越是火热,越是需要多一些理性的判断和足够的耐心,一步一个脚印向前探索。