年后A股市场开市第一天，我们看见了新冠口服药的新消息，先声药业旗下的先诺特韦片/利托那韦片组合包装、君实生物旗下的氢溴酸氘瑞米德韦片获批上市。先声药业的先诺特韦片/利托那韦片为首款国产3CL抗新冠创新药，君实生物的氢溴酸氘瑞米德韦片在此前头对头试验中疗效不劣于辉瑞Paxlovid。到现在，我国新冠口服药市场形成3款国产药加2款进口药的局面。

两大主流靶点的角逐

现在很多药企的新冠口服药研究就是在3CL以及RdRp两个靶点中角逐。我们熟悉的辉瑞的Paxlovid、日本盐野义的Xocova等药物作用靶点均为3CL，但是默沙东的Molnupiravir、真实生物的阿兹夫定、君实生物的氢溴酸氘瑞米德韦片作用靶点是RNA聚合酶(RdRp)抑制剂，利用阻断新冠病毒RNA依赖的RNA聚合酶的合成，来抑制或清除病毒。

我们先来看3CL靶点的角逐：

辉瑞的Paxlovid是第一个针对新冠病毒的口服3CL蛋白酶抑制剂，是由奈玛特韦和利托那韦合用的一种治疗方法。奈玛特韦是为了阻断SARS-CoV-2-3CL蛋白酶的活性，利托那韦是HIV药物，联合使用可以减缓奈玛特韦的代谢或分解，帮助体内发挥更高的浓度来维持保持活性对抗病毒。

作为首个申报上市的国产3CL蛋白酶抑制剂，先诺特韦片/利托那韦片作用机制与辉瑞新冠口服药Paxlovid相同，利用切断新冠病毒3CL蛋白酶的活性，来破坏病毒RNA的复制过程。此外，还有众生睿创(RAY1216)、君实生物(VV993)等都是围绕3CL蛋白酶展开。

为什么很多药企都在往3CL上使劲，之前我们也介绍过3CL蛋白酶是什么，这里我们再介绍一下它的作用机理，我们知道新冠病毒属于冠状病毒家族的单链RNA病毒。一旦新冠病毒侵入细胞，3CL蛋白酶就可以切割新冠病毒前体蛋白，产生出具有活性的病毒蛋白以实现新冠病毒的复制。3CL蛋白酶抑制剂可以抑制病毒的复制，还不容易出现导致靶向3CL药物降低疗效的突变。

之后新冠病毒很有可能会由奥密克戎病毒继续变异，那么凭借着3CL靶点具有的广谱抗冠状病毒活性，无论病毒如何变异，该靶点药物还是有效果。

先声药业公布的临床研究信息显示，先诺欣Ⅱ/Ⅲ期临床研究均纳入大样本中国患者，且针对目前正在流行的奥密克戎毒株。对比临床研究“症状恢复”结果，先诺欣Ⅱ/Ⅲ期临床研究主要研究终点为11种新冠症状持续恢复的时间，数据显示，先诺欣组较安慰剂组可缩短约1.5天，其中重症高风险人群亚组显着缩短约2.4天，核酸转阴时间缩短2.2天，患者获益全面。

从辉瑞Paxlovid临床试验数据来看，在出现症状的3天内服药，患者住院或死亡风险降低89%。去年4月，世界卫生组织更新《新冠病毒治疗指南》，P药被推荐为轻中度治疗的唯一方案。单P药针对奥密克戎株的全球Ⅲ期临床研究EPIC-SR，未达到所有症状“连续4天持续缓解”的主要终点。

日本盐野义的Xocova在5种主要症状达到缩短1天的疗效终点，无论是症状数还是病程缩短时间都没有先诺欣优秀。

另外就是这几款药的“病毒载量下降”的对比，同样为5天一个疗程，与安慰剂组相比，先诺欣可将病毒载量下降超96%，P药下降86.4%，先诺欣超过P药近10%。

再来看RdRp靶点的角逐：

发力RdRp抑制剂研究的药企有真实生物(阿兹夫定)、君实生物(VV116)、科兴制药(SHEN26)、歌礼制药(ASC10)等。

RNA的基本构成单位是核苷酸，直白点说RNA是由众多核苷酸按前后次序连接成的一条单链，RdRp的功能是把一个一个的核苷酸按遗传信息的次序穿成链。再看RdRp抑制剂，这是一类核苷类似物，即在结构上高度近似核苷酸。

那么RdRp抑制剂的作用机制就是当RdRp催化病毒RNA复制的时候，RdRp抑制剂“装作”核苷酸“骗过”RdRp被“穿”到正在复制的RNA链条上，让接下来的核苷酸没办法再继续成链，而RdRp的抑制剂就出现在了延长的核酸链条上，结束病毒RNA的复制。

因为RdRp抑制剂直接针对RNA聚合酶，这类酶是RNA病毒的增殖的必要条件，用核苷类似物这个想法的药物有一定广谱抗病毒性。我们看到当时疫情出现的时候，很多药企用同类型抗病毒药作为小分子药的候选者。

经过两三年的研发与淘汰，之前我国获批用于新冠治疗的口服核苷类抗病毒药物只有阿兹夫定。那么如今氢溴酸氘瑞米德韦片（VV116）也获批，这款药是君实生物控股子公司君拓生物与苏州旺山旺水生物合作开发，是一款口服核苷类抗新冠病毒药物，能够以三磷酸形式非共价结合到新冠病毒RNA聚合酶的活性中心，达到抑制病毒RNA聚合酶的活性，阻断子代病毒的复制的效果。

效果上看，一项VV116对比辉瑞P药用于伴有进展为重症（包括死亡）高风险因素的轻中度新冠患者早期治疗的Ⅲ期临床研究主要终点达到设计的非劣效终点，与P药的具体情况看，VV116组的临床恢复时间更短（4天vs.5天），安全性方面的顾虑更少。

谁会是国产口服第一？

除了已经上市获批的这几款药，像中国生物制药、众生药业、远大医药、齐鲁制药、前沿生物、云顶新耀、石药集团、歌礼制药、信立泰、翰森制药等药企，均有产品进入临床阶段，涉及3CL蛋白酶、RNA聚合酶等多种技术路线，药企们还是没有放弃新冠口服药市场，即便是感染风波稍微下去了，这些国产药企仍在争抢国内口服龙头。像众生药业、广生堂在3CL蛋白酶抑制剂研发进度都比较领先了，今年1月9日，广生堂发布公告，旗下子公司福建广生中霖生物科技有限公司的3CL蛋白酶抑制剂1类创新药GST-HG171（拟定中文通用名“泰阿特韦”）联合利托那韦（合称“泰中定”）取得阶段性进展。研究结果显示泰中定具有优越的抗新冠病毒疗效，安全性和耐受性良好，且新冠患者核酸转阴时间明显优于阳性对照Paxlovid及安慰剂对照。

未来新冠口服药的竞争会随着先诺特韦片/利托那韦片组合、氢溴酸氘瑞米德韦片新药获批上市而加速，原本辉瑞P药的市场应该会转弱，最关键的是价格因素，这是老百姓最关心的一点，先声药业便表示，先诺欣将立即投产，价格将大幅低于辉瑞P药。同时给药便利，轻症可以自己在家服用，还可以常温存储运输，实现快速全国配送，降低了药品供应社会成本。

新冠口服药的市场竞争，除了价格，也会体现在安全性、可及性等方面，哪家药企能把这些能做的更好，哪家就会有更多的市场机会。