让所有靶点都成药,是药品研发的愿景和使命。

在2021年度中国生物医药融资额最高的TOP10 靶点中,除了JAK家族、HER2、CD19等大热门靶点以外,曾被称为“不可成药”的KRAS靶点也赫然在列。

KRAS是第一个被发现的人类肿瘤基因,也是“最难攻克的靶点”,从1982年被发现至今的40年间,无数药企针对KRAS靶点开展的临床试验经历了一次又一次的失败。

幸运的是,目前全球范围内已有一款KRAS靶点药物获批上市——安进的Sotrasib,终于打破了KRAS“不可成药靶点”的神话。

此外,随着全球药企仍坚持屡败屡战,目前已有多款KRAS G12C抑制剂处于临床后期阶段,未来几年将有望迎来商业化收获期,同时也意味着新一轮肿瘤新药研究竞速赛激烈打响。

一、KRAS在肿瘤中突变比例高,全球KRAS突变阳性癌症患者超200万

众所周知,癌症是由基因突变引起的。人体内的许多基因突变都具有致癌性,其中RAS家族(KRAS、NRAS、HRAS)是人类癌症中最常见的致癌原因之一。

在RAS家族中,以KRAS基因突变最为常见,占RAS基因突变总数的比重高达约85%。KRAS会激活细胞内PI3K、MAPK或RAL-GEF通路以促进细胞存活,其突变可能导致肿瘤生长。

KRAS突变存在于多个高致死率癌种中,其中在胰腺癌中的突变率高达90%,其次为小肠癌(35%)、结肠癌(30%)、胆管癌(26%),另外在肺癌、子宫内膜癌和宫颈癌中的突变率分别达到19%、17%和8%。

KRAS在各肿瘤中的突变率不一 资料来源:《Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy》,HTI

从患者人群看,根据弗若斯特沙利文的数据,2016年至2020年,全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从180万人增长至200.9万人,并预计于2025年增长至227.6万人。按照发病人数中国排名前三的KRAS阳性癌种分别为肺癌、结直肠癌、胰腺癌。自2016至2020年,中国主要KRAS突变癌种的发病人数从42.1万人增长至47.7万人,并预计于2025年达到55.8万人。

正是由于KRAS是肿瘤中突变比例最高的致癌基因之一,而且新发患者人数逐年升高,加之现有的化疗或PD-1/PD-L1类免疫药物不直接针对携带KRAS基因突变的患者,治疗效果有限,临床需求迫切,使得KRAS抑制剂尽管很难攻克、临床试验屡屡失败,但全球药企仍不惜花重金研发。

二、角逐KRAS G12C抑制剂:超20款在研,1款已上市,1款已提交NDA申请

目前,全球药企正在研发KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12S等靶向药物。其中,主要以KRAS G12C抑制剂居多。

这主要是由于,一方面在KRAS突变的亚型中(G12C、G12V、G13V、G12D等),以G12C突变最为常见。根据一项在NEJM上发表的跨种族研究分析显示,KRAS G12C突变发生于约14%的非小细胞肺癌,约4%的结直肠癌以及约3%的胰腺癌患者中。

另一方面,KRAS G12C突变阳性癌症新发患者人数逐年升高。

根据弗若斯特沙利文的数据,2016年至2020年,全球主要KRAS G12C突变阳性癌症的发病人数从27万人增长至30万人,并预计于2025年增长至34.1万人。自2016至2020年,中国主要KRAS G12C突变癌种的发病人数从3.8万人增长至4.3万人,并预计于2025年达到5.1万人。

全球主要KRAS G12C突变阳性癌症的发病人数,2016-2030E 数据来源:弗若斯特沙利文分析

基于此,全球药企纷纷入局研发KRAS G12C抑制剂。

虽然在过去的40年时间里,发生了数不清的临床试验失败案例,但好在目前全球范围内已有一款KRAS G12C抑制剂获批上市,也就是安进的Sotrasib(AMG510)。

2021年5月,Sotrasib获美国FDA有条件批准使用上市,用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS-G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,成为全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物。

从销售情况看,Sotrasib上市首年的全球销售额达到9000万美元;2022年Q2在美国的实际销售额为5100万美元,上半年全球收入1.39亿美元。

值得一提的是,百济神州于2019年10月与安进就LUMAKRASTM(Sotorasib)等产品达成开发及中国大陆商业化的战略合作。2021年1月,Sotorasib获得NMPA授予突破性治疗药物资格。

百济神州授权引进Sotorasib 来自:Insight 数据库网页版 (网页链接)

另外,从在研管线看,根据insight数据库显示,目前全球共有26款KRAS G12C抑制剂进入临床阶段。除已上市的Sotorasib 外,进度最快的Mirati Therapeutics的 Adagrasib(MRTX849)已向美国FDA递交新药上市申请;诺华研发的JDQ443已处于III期临床,适应症为非小细胞肺癌。

全球进入临床阶段在研KRAS G12C抑制剂 数据来源:Insight数据库;图片来自:Insight 整理(人工整理,如有纰漏请指正)

具体来看。Mirati Therapeutics的Adagrasib(MRTX849)已经于2022年2月在美国递交新药上市申请,用于治疗至少接受过一种全身疗法的携带KRAS-G12C突变的非小细胞肺癌患者。

从临床研究数据看,2022年6月,Mirati在2022年ASCO年会上报告了2期注册性临床研究KRYSTAL-1的完整结果。

初步结果显示客观缓解率为43%,DCR为80%,mDOR为8.5个月(95%CI:6.2–13.8),mPFS为6.5个月(95% CI:4.7–8.4) 。截至2022年1月15日的数据显示,mOS为12.6个月(95% CI:9.2–19.2)。对于在稳定的、经治的CNS转移灶子集分析中的CNS特异性活性(n = 33),结果显示IC客观缓解率为33% (11/33)。

Mirati还报告了KRYSTAL-1研究汇总分析的最新结果,包括注册性2期和1/1b期NSCLC队列。KRYSTAL-1 NSCLC队列(n = 132)的汇总分析的初步结果显示ORR为44%,DCR为81%,mDOR为12.5个月,mPFS为6.9个月。截至2022年1月15日的数据显示,mOS为14.1个月。

2022年6月,Mirati还公布了KRYSTAL-1研究1b期队列的前瞻性分析结果,该研究旨在评估adagrasib用于具有KRASG12C突变且伴有活动性和初治的CNS转移的晚期NSCLC患者的颅内反应。活动性和初治的CNS转移灶中的CNS特异性活性(n = 19)的结果显示颅内ORR为32% (6/19)。

2021年6月,再鼎医药斥资超3亿美元获得了Adagrasib(MRTX849)在大中华区(中国大陆、香港、澳门和台湾地区)研究、开发、生产及独家商业化的权利。

Adagrasib医药交易 来自:Insight 数据库网页版

目前,再鼎医药已于2022年6月完成Adagrasib全球Ⅲ期临床研究KRYSTAL-10大中华区首位患者给药,该研究旨在评估adagrasib联合西妥昔单抗用于KRASG12C突变的晚期结直肠癌患者的治疗,并于2022年7月完成全球Ⅲ期临床研究KRYSTAL-12大中华区首位患者给药,该研究旨在评估adagrasib用于KRASG12C突变的晚期NSCLC患者的治疗。

Adagrasib III 期临床试验 来自:Insight 数据库网页版

三、国内KRAS G12C抑制剂“竞速赛”,益方生物、加科思、信达、贝达……

正如前文所述,KRAS是2021年度中国生物医药融资额最高的TOP10靶点之一。因此,当前也有几家国内药企布局研发KRAS G12C抑制剂。

据insight数据库显示,目前国内共有近19款KRAS G12C抑制剂进入临床试验阶段,包括益方生物的D-1553(II期临床)、加科思的JAB-21822(临床I/II期)、贝达药业的BPI-421286(临床I期)、信达生物的GFH-925(临床I期)。

国内在研 KRAS G12C 抑制剂 来自:Insight 数据库网页版

具体来看,益方生物的D-1553是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的KRAS G12C 抑制剂,目前在美国、澳大利亚、中国、韩国、中国台湾等多个国家及地区开展了国际多中心临床试验,此前已被CDE纳入突破性治疗品种名单,预计最快2023年进入临床III期。

根据益方生物在2022年世界肺癌大会(WCLC 2022)上做的报告:一项以评估D-1553在携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、药代动力学特性和疗效为主要目的的一期研究。

截至2022年6月30日,所有剂量组的可评估患者中,客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别达到37.8%和91.9%。在接受600 mg每日两次剂量的可评估患者中,ORR和DCR分别达到37.1%和90.3%,绝大多数客观缓解的患者仍在缓解状态。

加科思的JAB-21822,目前在中国用于治疗晚期实体瘤的I期研究的初步临床数据已于2022年6月向2022年美国临床肿瘤医学会週年大会报告,初步数据显示,JAB-21822的疗效令人满意,安全性可予接受。

截至2022年4月1日,KRAS G12C突变的NSCLC患者的I期临床数据显示,整体反应率(ORR)为56.3%(18/32)及疾病控制率(DCR)为90.6%(29/32)。在400毫克QD及800毫克QD群组中,ORR为66.7%(8/12)及DCR为100%(12/12)。JAB-21822耐用性良好,剂量递增阶段并无DLT。临床试验仍然正在进行中,并维持开放入组。

另外,加科思已于今年9月完成JAB-21822在国内II期关键性临床试验的首例患者给药。当前,JAB-21822正在中国、美国及欧洲同步开展单药及联合用药临床研究,包括单药治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、胰腺导管癌以及结直肠癌;与EGFR单抗联合用药;以及与自主研发的SHP2抑制剂JAB-3312联合用药等。

JAB-21822 全球开发进度甘特图 来自:Insight 数据库网页版

四、尾声

总结来看,随着全球医药研发水平的提高,国内外药企正竞相研发KRAS G12C抑制剂,以求继续攻克曾经让药企屡战屡败的且市场潜力巨大的领域。

展望未来,就看益方生物、加科思、贝达药业等国内药企能否后来居上,抢得国内KRAS G12C抑制剂市场的先发优势。

(完)

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$百济神州(06160)$ $再鼎医药(09688)$ $益方生物-U(SH688382)$