创新药市场的激战,不仅仅限于实体瘤,以淋巴瘤为代表的血液肿瘤同样如此。

11月9日,国家药监局批准了我国首个高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞的新药上市申请,用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)患者。

林普利塞是由璎黎药业研发,恒瑞医药负责商业推广的1类创新药,此次获批给淋巴瘤患者提供了新的治疗选择。

除了PI3Kδ抑制剂以外,淋巴瘤治疗药物还包括CD20单抗、CD20xCD3双抗、BTK抑制剂、靶向CD19的CAR-T疗法等,而且市场竞争均处于火热态势。

一、坐拥51.4万NHL患者,CD20单抗市场竞争激烈

淋巴瘤是涉及免疫系统淋巴囊肿的血液肿瘤,主要类型包括霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL),两者占所有淋巴瘤患者的比重分别为10%、90%。

NHL也有多种类型,其中B细胞类占比最高,达到85%。B细胞类还可细分为侵袭性NHL和惰性NHL两种类型。

从患者情况看,据Frost&Sullivan数据显示,2020年全球NHL的患病人数为257万人,并预期2030年将达到330万人。2020年中国NHL的患病人数为51.4万人,并预计2030年达到约73万人。

另外,根据中国淋巴瘤诊疗指南(2022年版)指出,2020年中国新发NHL患者人数达92834例,其中男性NHL发病率和死亡率居全部恶性肿瘤的第十位。

从药物类型看,目前淋巴瘤的治疗方法十分广泛,包括CD20单抗、CD20xCD3双抗、BTK抑制剂、靶向CD19的CAR-T疗法、PI3Kδ抑制剂等。

以CD20单抗为例。

CD20属于B淋巴细胞限制性分化抗原,在95%以上的B细胞淋巴瘤中均有表达,是一个具有肿瘤特异性的靶点,也是B细胞淋巴瘤最成功的治疗靶点之一。

全球首个上市销售的抗肿瘤单抗药物,就是罗氏研发的靶向CD20的利妥昔单抗(美罗华),于1997年获美国FDA批准上市,用于治疗NHL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)以及其他非肿瘤疾病,并于2000年在国内上市。

目前,利妥昔单抗结合传统化疗,是覆盖全线MCL(套细胞淋巴瘤)治疗、全线DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)治疗和所有FL(滤泡性淋巴瘤)治疗的主流疗法。根据米内网数据显示,2021年美罗华全球销售额为28.19亿美元,在中国公立医疗机构终端销售额接近50亿元。

不过,自美罗华中国专利于2013年到期以来,国内药企纷纷研发其生物类似药,目前已有复宏汉霖和信达生物的产品获批上市;另外,正大天晴已提交上市申请,新时代药业、华兰基因、海正药业/天广实生物等均有产品在研。

除了利妥昔单抗以外,国内获批的CD20单抗还有罗氏的奥妥珠单抗、神州细胞的瑞帕妥单抗(SCT400),涉及NHL、FL、DLBCL等适应症;海正药业控股子公司博锐生物的泽贝妥单抗,已提交上市申请并获得CDE受理。

研发管线方面,恒瑞医药和天广实生物联合开发的MIL62,目前有FL、MZL和视神经脊髓炎(NMOSD)3个适应症处于Ⅲ期临床阶段。

二、CD20/CD3双抗:罗氏领衔,艾伯维、再生元/再鼎医药、康诺亚紧随

由于双抗药物能很好地解决传统单抗靶点疗效不足、耐药性等弊端,成为了近年来创新药的热门研发方向。

就CD20/CD3双抗而言,B淋巴细胞抗原CD20在95%以上的B细胞淋巴瘤中均有表达,而CD3是T细胞表面的重要标志,通过CD3介导T细胞特异性攻击肿瘤细胞,是T细胞导向的双特异性抗体的主要作用机制。因此,通过联结并活化T细胞(结合CD3)和淋巴瘤细胞(结合CD20),可有效促进T细胞杀伤淋巴瘤细胞。

目前,全球仅有一款CD20/CD3双抗获批上市:罗氏研发的Mosunetuzumab(Lunsumio),于2022年6月获得欧盟有条件批准上市,用于之前至少接受过两次全身治疗的成年患者患有复发性或难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)。另外,Mosunetuzumab在美国已获受理生物制品许可申请(BLA),预计于2022年12月29日前作出审批决定。

此外,还有两款CD20xCD3双抗已提交上市申请:罗氏研发的glofitamab已向欧洲提交上市申请,适应症为经两线或多线系统治疗后的复发或难治性成人弥漫大B细胞淋巴瘤患者(r/r DLBCL);艾伯维和Genmab合作研发的Epcoritamab,已向美国FDA提交了BLA申请,用于二线或二线以上全身治疗后复发性/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者的治疗,而且向欧洲药品管理局(EMA)提交的上市许可申请(MAA)已获得验证。

研发管线方面,据医药魔方显示,目前国内已有10款左右的CD20xCD3双抗进入临床研究阶段,研发进度最快的为上述罗氏的两款CD20xCD3双抗(均已处于Ⅲ期临床),另外还包括再鼎医药引进再生元的Odronextamab、康诺亚/诺诚健华的CM355、天境生物的TQB2825、君实生物的JS203等。

三、BTK抑制剂:国内已有3款获批,至少还有10款进入临床阶段

在靶向治疗的方法中,近年来异军突起的BTK抑制剂,也是淋巴瘤治疗的热门药物。

布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)是B细胞抗原受体信号传递级联的重要组成部分,在B细胞相关的恶性肿瘤中广泛表达,是近几年治疗B细胞恶性肿瘤的热门靶点。

BTK抑制剂通过作用于BCR信号通路,与BTK特异性结合而抑制BTK自身磷酸化,阻止BTK激活,从而阻断信号传导并诱导细胞凋亡,达到对B细胞肿瘤发展的控制作用。

目前,全球已有5款BTK抑制剂获批上市:艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、日本小野制药的替拉鲁替尼和诺诚健华的奥布替尼,适应症覆盖MCL、CLL/SLL、MZL、r/r CNSL等。

从市场格局看,目前已在国内上市的伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼,2021年市场份额占比分别为52.4%、35.7%、11.9%。

此外,目前国内至少还有10款BTK抑制剂进入临床研究阶段,其中阿斯利康的acalabrutinib和礼来的吡托布鲁替尼/LOXO-305均已处于III期临床,另外赛林泰的CT-1530、禹正医药/和正医药的HZ-A-018、恒瑞医药的SHR1459等处于前列。

四、CD19 CAR-T疗法:全球已有5款获批,国内在研不下10款

CD19是表达于B淋巴细胞及滤泡树突状细胞的表面蛋白,大部分B细胞恶性肿瘤(如NHL、ALL及CLL)在患者癌细胞中均表达正常或高水平的 CD19。针对B细胞相关血液肿瘤疾病,围绕CD19靶点正在开发众多类型的治疗性药物,包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等。

以靶向CD19的CAR-T疗法为例。

目前全球已有7款CAR-T治疗产品获批上市,其中有5款靶向CD19,分别为诺华的Kymriah、Kite(吉利德旗下公司)的Tecartus和Yescarta、MNS的Breyanzi、药明巨诺的瑞基奥仑赛。其中,有两款在国内获批上市:复星凯特从Kite引进的Yescarta 以及药明巨诺的瑞基奥仑赛,适应症均为R/R B细胞NHL。

研发管线方面,目前国内还有10款左右的CD19 CAR-T产品进入临床阶段,涉及科济药业、先声药业/艺妙神州、银河生物等。

除此以外,在PI3Kδ抑制剂方面,全球也有多款PI3Kδ抑制剂获批上市,涉及吉利德科学、拜耳、Secura Bio公司等,但由于疗效、副作用、安全性等问题频现,导致药企暂停临床研究或撤回适应症等。

目前,国内也有不少药企在研发PI3Kδ抑制剂,涉及信达生物(引进Incyte的Parsaclisib)、石药集团、中国生物制药、圣和药业、东阳光药等。

(完)

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$百济神州-U(SH688235)$ $恒瑞医药(SH600276)$ $康诺亚-B(02162)$