为了解决更多未被满足的临床需求，近年来有不少药企进军非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域。

由于全球范围内尚无治疗NASH获批药物，加之市场规模超百亿美元，吸引着众多药企竞相角逐，其中就包括吉利德科学、诺华、辉瑞等MNC药企，以及歌礼制药、众生药业、微芯生物等国内药企。

本文将从多个方面深度剖析NASH药物市场：

·NASH疾病有何特点？NASH赛道前景如何？

·NASH药物研发为何这么难？有哪些NASH相关的靶点和机制？

·国内有哪些药企进军NASH药物市场？

一、300亿美元赛道，全球范围内尚无NASH获批药物

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，为全球流行的主要肝脏疾病之一。2016年一项研究显示，全球NAFLD的发病率为25.24%，平均每4人便有1人患有脂肪肝。

NASH是NAFLD的一种严重形式。据统计，大约有15%-25%的NAFLD会发展为NASH。

NASH是由肝脏中脂肪堆积引起的肝脏炎症和损伤，为一种常见的慢性肝病，与糖尿病和肥胖密切相关，可导致慢性肝脏炎症和肝细胞损伤，并可进展为肝纤维化、肝硬化，最终导致肝功能衰竭或肝癌。

近年来，全球NASH患病人数一直呈现上升趋势。根据弗若斯特沙利文数据显示，全球NASH患病人数从2016年的3.1亿人上升到2020年的3.5亿人，复合年增长率为3.1%；预计2025年将达到4.1亿人，2030年达到4.8亿人。

另外，考虑到近年来我国居民肥胖率和糖尿病患病率的上升趋势，我国的NASH患病人数也呈上升趋势，从2016年的3450万人上升到2020年的3870万人，复合年增长率为2.9%，预计将在2025年达到4600万人。

需要注意的是，目前FDA、EMA以及NMPA均还未批准任何一款针对NAFLD和NASH的药物上市，意味着有大量的临床治疗需求尚未被满足。

庞大的患者人群、逐年增加的患病率和治疗药物空白，支撑起了成长空间巨大且高速增长的NASH药物市场。根据德意志银行的预测，NASH市场以50%-60%的复合增速增长，2024年规模达300亿美元，市场空间相当广阔。

二、NASH新药研发难度高，FXR、PPAR激动剂成研发热门

有别于其他疾病，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的致病机理相当复杂（目前病因指向上大概有肥胖、II型糖尿病、高胆固醇血症、胰岛素抵抗以及代谢综合征等），而且药监部门对NASH药物的临床终点有着严格规定。

这些因素的存在，大大提高了NASH新药研发的难度。

此前，由于研发的NASH新药存在无药效或副作用大等问题，导致吉利德科学、诺华、辉瑞、Genfit等都尝试过临床试验失败的滋味。

例如，2020年5月，Genfit公司研发的双PPAR α/δ激动剂elafibranor，由于在治疗成人NASH和纤维化的III期RESOLVE-IT临床试验中，没有达到NASH消除且纤维化没有恶化的预定主要替代疗效终点，最终被迫终止NASH项目。

从研发进度看，Intercept公司研发的FXR激动剂奥贝胆酸（Ocaliva，OCA），是全球第一个完成III期临床的NASH药物，被认为大概率是全球首款获批上市的NASH治疗药物。

但实际上，奥贝胆酸（OCA）治疗NASH肝纤维化的NDA申请就曾于2020年6月被FDA拒绝过，原因是中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性。根据临床数据显示，与安慰剂相比，OCA只有高剂量组达到改善一级纤维化患者比例这个终点，但高剂量组有51%患者出现皮肤搔痒、9%患者因此退出试验。

今年7月，Intercept公布了OCA治疗NASH肝纤维化III期REGENRATE研究期中分析的积极数据。结果显示，第18个月时，接受25mg奥贝胆酸组中，23.1%患者达到了纤维化改善至少1级且NASH没有恶化，而安慰组只有11.9%。Intercept表示，基于该积极结果，将重新提交新药申请。

但是，9月30日，Intercept又宣布奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH）相关代偿性肝硬化的III期REVERSE研究未达到主要终点。

不过，幸运的是，FXR受体激动剂作用机制已被多个临床实验验证，靶点成药性高。

虽然奥贝胆酸在NASH适应症上存在瘙痒症、引起LDL-C升高等不良反应，但是用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC，又称原发性胆汁性肝硬化）的适应症，已经于2016年5月获FDA批准上市。但目前OCA尚未在国内获批。

尽管奥贝胆酸获批的首款适应症不是NASH，却是治疗脂肪肝疾病的标志性事件，从此掀起了NASH新药研发的热潮。

基于此，许多药企纷纷布局研发FXR激动剂，包括Phenex/吉利德的Cilofexor tromethamine、诺华的Tropifexor、礼来/拓臻生物的TERN-101等。

国内药企也不甘示弱，雅创医药/华东医药的HPG-1860、歌礼制药的ASC42、东阳光药的HEC96719、四环医药/轩竹生物的XZP-5610等也有多款FXR靶点的药物进入临床阶段。

全球靶向FXR化药新药在研状态 来自：Insight 整理（手动整理，如有纰漏请指正）

此外，PPAR激动剂作用机制也得到了临床实验验证，目前已有不少药企开展针对NASH适应症的研发。

例如，微芯生物自主研发的全新机制降糖药西格列他钠，就是全球第一个获批的单药治疗2型糖尿病（运动饮食控制不佳）的PPAR全激动剂。西格列他钠所针对的是胰岛素抵抗这一T2DM发生和发展的核心机制，通过适度激活PPAR三个受体，使得糖、脂、能量和蛋白代谢达到动态平衡。

目前，微芯生物正在拓展西格列他钠用于其他适应症，包括：西格列他钠联合二甲双胍治疗经二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病，处于III期临床试验（已完成试验入组）；治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH），处于II期临床试验。

西格列他钠全球项目在研甘特图 来自：Insight 数据库网页版

Zydus-Cadila Group开发的PPARα和PPARγ激动剂Saroglitazar成药性也得到验证，分别于2013年9月、2020年1月获批他汀类药物无法控制的糖尿病性血脂异常、2型糖尿病两项适应症，目前正在美国开展针对NAFLD/NASH适应症的Ⅱ期临床。

除此以外，全球在研的PPAR激动剂，还有Kowa的Pemafibrate、艾伯维的Lanifibranor、CymaBay/强生的Seladelpar、众生药业的ZSP0678等。

全球PPAR激动剂在研状态 来自：Insight 整理（手动整理，如有纰漏请指正）

三、在研NASH药物超300项，多项药物处于Ⅲ期临床

由于NASH是一个复杂的失调性疾病，不同患者的表型可能会有显著的差异，因此在研药物的作用靶点相对分散。

除了前文提到的FXR和PPAR两个热门靶点以外，目前全球还有几十个针对NASH适应症的靶点，包括THR-β、GLP- 1、SGLT-2、NRF2、ASK-1、ACC、miR-33a、DGAT1/2、FGF21、AMPK、mTORC、CCR、AnxA1、RvD1、Galectin3、LOXL2、CYR61等。

另外，根据Insight数据库统计，目前全球有355个NASH新药项目在研，其中有177个项目处于临床开发阶段，可谓“百花齐放、百家争鸣”。

值得一提的是，全球首款治疗NASH的药物也可能“花落”Madrigal Pharmaceuticals公司研发的THR-β激动剂resmetirom（MGL-3196）。

2022年1月31日，Madrigal Pharmaceuticals公司宣布，Resmetirom治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一项Ⅲ期临床试验获得积极安全性数据，达到了安全性的主要终点，同时也达到了肝脏脂肪减少等关键性次要终点。

根据 Resmetirom III 期临床试验（登记号：NCT04197479）的topline数据显示，近1000例患者接受每日80 mg 或 100 mg resmetirom治疗52周安全性和耐受性良好。有效性方面，相对于安慰剂组，治疗52周后resmetirom治疗组平均肝脏脂肪含量下降（MRI-PDFF）超过40%，同时伴随包括LDLc在内的血脂水平的显著改善。

NCT04197479 临床试验结果 来自：Insight 数据库网页版

国内方面，拓臻生物的TERN-501已经推进至II期临床，歌礼制药布局了两款THR-β激动剂：ASC41（II期临床）和ASC43F（Ⅰ期临床）。

据介绍，ASC42 是一款由歌礼制药全资附属公司甘莱制药自主研发、有望成为同类最佳（best-in-class）的新型高效选择性非甾类法尼醇X受体（FXR）激动剂。ASC42口服片剂由甘莱专有制剂技术开发，具有室温下稳定的特点。ASC42既可作为单药使用，也可与甲状腺激素β受体（THR-β）激动剂ASC41或脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂ASC40联合使用。

根据此前的ASC42美国I期临床试验 (临床试验编号：NCT04679129) 数据显示，在15 mg剂量每日一次为期14天的治疗期间，受试者的低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 维持在正常水平且未观察到出现瘙痒症状，FXR 靶向激活的生物标志物成纤维细胞生长因子 19(FGF19) 在给药第14天时的增幅高达 1,780%，这使得ASC42 FXR激动剂有望成为同类最佳的PBC候选药物。甘莱计划在完成中国II期临床试验后启动中国、美国和欧盟III期临床试验。

除此以外，由于NAFLD与2型糖尿病关系密切（糖尿病患者是NAFLD的重灾区），大部分NASH患者死亡可归因于心血管代谢疾病，因此在针对NASH适应症中出现了新型糖尿病降糖药物GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂的身影。

例如，诺和诺德的GLP-1受体激动剂索马鲁肽，正在开展NASH适应症的Ⅲ期临床试验，AZ/BMS的SGLT-2抑制剂Dapagliflozin（达格列净）正在开展针对NASH适应症和脂肪肝疾病的Ⅲ期临床试验。

四、歌礼制药、众生药业、东阳光药……谁能率先突围？

总体来看，目前国内药企正在积极研发NASH新药，研发进度主要集中在Ⅰ期和Ⅱ期临床阶段。

据Insight数据库显示，目前国内处于临床阶段的NASH药物共41款，其中14款药物处于临床Ⅱ期，14款药物处于临床Ⅰ期，涉及的药企包括歌礼制药、众生药业、东阳光药、微芯生物、四环医药/轩竹生物、华东医药等。

可见，上述国内药企已经在NASH领域抢得先机，未来就看谁能率先突围、抢得市场先发优势。

国内NASH药物研发进展 来自：Insight整理（手动整理，如有纰漏请指正）

（完）

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$歌礼制药-B(01672)$ $众生药业(SZ002317)$ $微芯生物(SH688321)$