以往，很多重磅的乳腺癌抗HER2治疗药物（如曲妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼等），都只是停留在显著改善HER2阳性患者方面，而对占比较高的HER2低表达患者束手无策。

直到前不久，FDA加速批准了阿斯利康/第一三共的ADC药物Enhertu（T-DXd，DS-8201）新适应症，用于治疗无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者，才打破了这一现状。

作为全球首个获批上市的HER2低表达乳腺癌靶向药物，Enhertu不仅开启了HER2低表达乳腺癌的精准治疗时代，同时也让HER2从二分法时代（阳性/阴性）迈入三分法时代（阳性/阴性/低表达），可谓极具里程碑意义。

如此重磅药物的获批，再次引起人们对女性“头号杀手”乳腺癌的热切关注。

实际上，除了Enhertu以外，此前全球还获批了多款乳腺癌治疗药物，例如HER2抑制剂曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，小分子TKI抑制剂拉帕替尼、阿法替尼、吡咯替尼，ADC药物TDM-1，以及CDK4/6抑制剂等。

从赛道情况看，各药物间竞争程度不一。

以CDK4/6抑制剂赛道为例，虽然当前获批的药物较少，但在研管线的竞争却异常激烈，而且市场格局正在发生重大变化。

一、全球第一大癌症，持续增长的黄金赛道

乳腺癌之所以被誉为女性“头号杀手”，是因为不仅新发病例数保持快速增长，而且发病率高。

目前，乳腺癌的确切病因尚未完全明确，一般认为与月经、遗传、婚育等多种因素共同作用有关，患者主要表现出乳腺肿块、乳头溢液、皮肤改变等典型特征。

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）统计显示，2020年乳腺癌新发病例数快速增长，达到226万人，首次取代肺癌（220万）成为全球第一大癌症，并且占所有新增癌症患者（1929万例）比重达11.7%。

在全球新发癌症中，有近一半（占比48%）是女性新发癌症。其中，乳腺癌新发病例数（226万例）远超结直肠癌、肺癌、宫颈癌等女性其他癌症类型，而且乳腺癌发病率相当于排名2-4的总和，约等于妇科宫颈癌/卵巢癌/内膜癌总和的2倍。

另外，在全球443万例女性癌症死亡人数中，乳腺癌以68万例依然排名第一，其次为肺癌、结直肠癌、宫颈癌等。

国内方面，2020年乳腺癌新发病数达42万例，高居全球第一，占中国女性新发癌症病例总数比重高达46%，依然远超女性其他癌症类型。

不过，我国乳腺癌的死亡病例排名相比全球数据较后，这主要是由于中国女性对乳腺癌筛查意识的不断增强，发现时是早期甚至原位癌的比例较高，因此治疗效果也相对别的癌症要好。

但从整体数据来看，2020年我国乳腺癌无论新发病例还是死亡人数，都比前2年明显增加。基于此，无论是预防还是治疗，都至关重要。

另外，随着乳腺癌发病人数的持续增长及创新药物的不断上市，为乳腺癌市场提供了广阔的空间。

根据Frost & Sullivan数据显示，2015年至2019年，全球乳腺癌药物市场规模由194亿美元增长至292亿美元，年均复合增长率为10.8%。并预计未来仍将持续增长，以8.3%的年复合增长率在2024年达434亿美元，并在2030年增长至699亿美元，期间年复合增长率为8.2%。

二、乳腺癌治疗不断深化，CDK4/6抑制剂掀起江湖风云

目前，利用检测方法可以将乳腺癌分成不同的分子分型，以及不同的患者占比情况。

根据免疫组化和激素受体表达（ER、PR和HER2）的不同，可将乳腺癌亚组分型分为四大类，分别是Lumical A型、Lumical B型、HER2阳性型和三阴型。

其中，lumina A型，是指患者雌激素受体ER、孕激素受体PR阳性，HER2是阴性；lumina B型，根据患者的HER2情况分为两大类，一类是ER、PR阳性，HER2阳性，另一类是ER、PR阴性，HER2阳性；三阴性乳腺癌，是指患者的ER、PR和HER2均呈阴性。

再深入细分，HER2低表达患者、HER2不表达患者、HER2过表达患者在整个乳腺癌中占比分别为50%、35%、15%。

由于在原发性乳腺癌患者中大约有20%患者为HER2阳性，该类型乳腺癌恶性程度高、侵袭性强、预后差，因此针对HER2阳性乳腺癌患者的药物研发也较多。

目前，抗HER2靶点药物主要包括单抗、小分子TKI抑制剂、ADC类药物等，但适应症主要集中在占比较低的HER2过表达乳腺癌患者，而针对占比较高的HER2低表达乳腺癌患者的药物较少。

除了前文提到的阿斯利康/第一三共的ADC药物Enhertu（T-DXd，DS-8201）针对HER2低表达乳腺癌患者的适应症已获批上市以外，目前国内药企荣昌生物的ADC药物维迪西妥单抗，以及乐普医疗分拆上市的乐普生物ADC药物MRG002，用于治疗HER2低表达乳腺癌患者的适应症正在研发当中。

如今，随着乳腺癌治疗的不断深化，肿瘤靶标除了PD-1、HER2以外，还有CDK4/6。

从作用机理看，CDK4/6的激活可促进视网膜母细胞瘤蛋白1得磷酸化，继而导致细胞周期从G1期向S期发展，因此CDK4/6抑制剂能够将细胞周期停滞在生长期，抑制肿瘤细胞的增殖。

由于HR阳性乳腺癌对化疗相对不敏感，随着CDK4/6抑制剂的上市，其联合内分泌治疗已经成为HR阳性晚期乳腺癌患者标准的策略，也改变了约75%的HR+/HER2-乳腺癌患者内分泌疗法产生耐药的现状，可有效克服或延迟内分泌抵抗，产生更优效的临床获益。

截至目前，全球共有5款CDK4/6抑制剂获批上市，分别是辉瑞的Ibrance（palbociclib，哌柏西利）、诺华的Kisqali（ribociclib，瑞波西利）、礼来的Verzenio（abemaciclib，阿贝西利）、G1 Therapeutics的Trilaciclib（曲拉西利）和恒瑞医药的达尔西利。其中，除了曲拉西利是获批骨髓抑制适应症以外，其余获批适应症均为乳腺癌治疗。

另外，哌柏西利、阿贝西利和达尔西利分别于2018年、2020年、2021年在国内获批上市，其中阿贝西利已纳入国家医保目录；诺华的瑞波西利处于上市申请阶段，获批在即。

从销售情况看，2020年Kisqali、Verzenio的销售额分别为6.9亿美元、9亿美元，而占据先发优势的Ibrance 2020年销售额达到54亿美元，分别是前两者的7.83倍、6倍。

2021年，这三款CDK4/6抑制剂的合计销售额达到77亿美元。其中，由于Ibrance在几项大型后期试验中接连遭遇失败，使得销售预期进一步降低，导致Ibrance去年销售额只增加了几千万美元，而诺华的Kisqali安全性相对更优，毒性相较前两者较低，使得销售额同比增长36%至9.37亿美元。

三、恒瑞、复星、贝达...涌入CDK4/6抑制剂赛道

乳腺癌这一黄金赛道，吸引着国内诸多药企争相入局。

$恒瑞医药(600276)$自主研发的口服、高效、选择性的小分子CDK4/6抑制剂——羟乙磺酸达尔西利片（商品名：艾瑞康），已经于2021年12月获国家药监局批准上市，率先夺下了国产首款CDK4/6抑制剂，适应症为：联合氟维司群，适用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的复发或转移性乳腺癌患者。这也是恒瑞获批的第10款创新药。

据公告显示，作为国内第一个口服CDK4/6产品，达尔西利联合氟维司群在内分泌治疗耐药后的HR+/HER2-乳腺癌患者中，显著改善PFS，降低死亡风险，且安全性良好。结果显示，与安慰剂组相比，达尔西利组患者PFS显著延长（15.7个月对7.2个月），降低疾病进展或死亡风险高达58%。

从市场空间看，HR+/HER2-是乳腺癌的主要亚型，占所有病例的近70%，由于国内当前获批同类药物较少，恒瑞具有显著的市场先发优势。另外，恒瑞还开展了达尔西利用于治疗HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌等适应症的研发。

除此以外，目前国内至少有8款乳腺癌CDK4/6抑制剂的临床阶段推至III期，而且适应症主要集中在HR阳性乳腺癌，涉及的药企包括正大天晴、$贝达药业(300558)$、$复星医药(600196)$、四环医药旗下的轩竹生物、先声药业等。

另外，国内还有至少9款乳腺癌CDK4/6抑制剂处于临床Ⅱ期阶段，涉及的药企包括恒瑞医药、辉瑞、豪森药业等。

作为国内大型医药及医美集团四环医药的创新药子公司，轩竹生物自主研发的吡罗西尼是国内首个进行单药末线注册性临床试验的CDK4/6抑制剂，特点在于单药有效（单药末线治疗）、可连续给药，并可以通过血脑屏障（对乳腺癌脑转移患者有效，晚期乳腺癌约15%的患者会发生脑转移），上市后有望成为国内唯一单药对HR+/HER2-末线患者有效的药物。另外，吡罗西尼联合氟维司群的二线治疗和联合AI的一线治疗的研发均处于临床Ⅲ期阶段。

贝达药业自主研发的BPI-16350适应症为HR+/HER2-乳腺癌的二线治疗；复星医药的抗肿瘤小分子创新药FCN-437c研发的适应症为用于治疗激素受体阳性（HR+）及人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者。

不过，除了创新药以外，国内CDK4/6抑制剂仿制药竞争也相当激烈。

随着哌柏西利的专利到期，仿制药开启了入局抢食模式，面临专利悬崖已经在所难免。如今，国内已有包括齐鲁制药、奥赛康、罗欣药业、海正药业等20余家企业布局哌柏西利胶囊仿制药，其中齐鲁制药4类仿制药已于2020年12月获批上市，拿下了国内首仿，但之后的市场竞争无疑愈发激烈。

四、尾声

棋局落定，超越肺癌成为全球第一大癌症的乳腺癌，确实造就了黄金赛道。

但随着乳腺癌治疗的不断深化，市场的激烈竞争从PD-1延伸到HER2，再从HER2延伸到了CDK4/6抑制剂。

从当前国内在研的乳腺癌CDK4/6抑制剂不难看出，未来几年辉瑞、礼来和恒瑞“三足鼎立”的市场格局无疑将被打破。

参考资料：

1.《荣昌生物-688331-进军全球的成长阶段biopharma》，华泰证券

2.《医药生物行业2022ASCO大会复盘：以临床价值为导向看中国创新药未来潜力》，东北证券

3.各公司财报、公告