这是一家被新冠改变命运的公司。

刚刚上市的三叶草生物。2007年成立至今并无新药研制上市，凭借一款重组蛋白新冠疫苗SCB-2019，在不到两年时间里，不仅获得盖茨基金3个多亿美金的研发支持，还迅速完成了两轮融资、港股上市。

虽然“时运不济”，11月5日三叶草上市便遭到新冠口服药“狙击”。在新冠疫苗、中和抗体概念股普遍大跌的情况下，三叶草也没能逃过暴跌命运，首日破发，两个交易日跌去31.24%。

不过，即便暴跌后，三叶草最新市值依然有132.26亿港币，相比IPO前最后一轮融资60.7亿元的投后估值，接近翻倍；

相比2019年B轮融资8.8亿元的投后估值，估值翻了11倍，若以IPO发行价计算，估值则翻了13倍。

再次感叹，新冠疫苗的吸金威力。重组蛋白疫苗作为成熟的疫苗种类，虽迟但到。

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一款疫苗估值百亿，

两年估值翻13倍

新冠疫情爆发对我们来说是一场大流行灾难，不过也间接推进了传染病疫苗领域中新技术、新平台的临床应用。比如mRNA疫苗，BioNTech与辉瑞联手抢占新冠疫苗先机，名声大噪。

再比如，三叶草。

这家公司的历史可以追溯到2007年。海外华人科学家梁朋博士以研究实验室的形式在四川创立了三叶草生物，初衷是将其研发的Trimer-Tag（蛋白质三聚体化）等技术进行成果转化。

根据招股书，2016年之前，三叶草生物仅完成一轮天使轮融资，募资1000万元，且只有一个生物类似药（SCB-808）在2015年年底完成临床试验申请。

2017年、2019年相继完成A轮、B轮融资，投后估值8.8亿元。三叶草基于独创的三聚体技术，不仅建立了完备的GMP生产车间，期间也尝试了多种基于三聚体抗原的疫苗开发概念验证。

所谓三聚体，是一种疫苗抗原结构，这是Spike蛋白的天然构象。

大家都知道，新冠病毒表面有一种刺突（Spike）,这种刺突就像是一把“钥匙”，插入到人体细胞上的受体（ACE2）“锁”上，从而打开进入人体细胞的大门，然后复制繁衍破坏宿主细胞。

因此，除灭活疫苗外，大部分疫苗都选择S蛋白作为靶点开发。

正所谓，机会总是垂青于有准备的人。这一次，三叶草的机会来了。因为新冠病毒S蛋白以三聚体形态存在，这意味着开发新冠疫苗，能很好与其三聚体重组蛋白技术完美吻合。

所谓重组蛋白疫苗，就是将体外合成的跟病毒相关的蛋白和佐剂一起打进体内，刺激人体的体液免疫和细胞免疫。

这与Novavax的经历很相似。Novavax是最早一批宣布进行新冠疫苗开发的公司之一。Novavax曾经因为开发RSV疫苗而被全球瞩目，虽然最后失败了，但S蛋白是个三聚体，这和RSV的F蛋白三聚体简直如出一辙。

基于此前的研究、技术储备，三叶草、Novavax投入到新冠重组蛋白疫苗的研发。

三叶草利用独有的三聚体技术平台，找到了一个“S-三聚体”抗原，开始了SCB-2019项目的研发。公司有独特技术，关键是如何将技术从实验室带到产业。

这并没有难到他们，公司核心管理层有好多来自海内外大公司的大牛，使他们在短时间内就完成了和CEPI(流行病防范创新联盟，由惠康信托基金会和盖茨基金会成立，旨在加速疫苗研发)、GSK和Dynavax的合作。

CEPI带来了钱，前后为三叶草提供3.6亿美元的研发资助；GSK和Dynavax带来了三叶草正好缺少的，也是重组蛋白疫苗必不可少的佐剂。GSK的AS03佐剂曾用于流感疫苗的开发，Dynavax的CpG1018是全世界唯一获批于成人乙肝疫苗的CpG佐剂。这两个佐剂都有一个共同的作用，能最大化重组蛋白疫苗的免疫原性。

这样的三叶草，很快成为资本的香饽饽。

2020年6月，三叶草完成B2轮融资，投后估值16.3亿元。

彼时，三叶草刚启动I期临床，高领便投了1.72亿元，投后估值16.3亿元。高瓴高管曾高调向外推介这家公司：三叶草研制的重组“S-三聚体”疫苗因保留了新冠病毒S-蛋白抗原天然的结构，“很可能是匹黑马，我们拭目以待”。

今年1月，疫苗I期结果发布在《柳叶刀》，3月，公司顺利完成2.3亿美元的C轮融资，投后估值60.7亿元。从签订协议到交易完成，只用了6天，估值翻了2.7倍。随后便是IPO，一切都是那么水到渠成。

以IPO发行价计算，三叶草发行后市值为155亿港币，相比2019年8.8亿元的估值翻了13倍。

而如果细看三叶草的管线，你会发现，撑起其估值的核心是新冠疫苗。尽管，重组蛋白疫苗在这场研发竞赛中，已经失了先机。

目前三叶草拥有11个在研产品，涉及COVID-19、恶性腹水及强直性脊柱炎等13种适应症，包括六种Trimer-Tag亚单位候选疫苗、两种 Trimer- Tag肿瘤治疗候选产品及三种Fc融合蛋白候选产品。其中，SCB-2019 (CpG1018加铝佐剂)、SCB-808为公司核心产品。

公司在招股书中也坦言，B2轮、C轮估值大涨，主要是因为新冠疫苗研发达成若干里程碑带来的。

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重组蛋白疫苗，

出身决定命运

新冠疫情下，各国纷纷开展新型疫苗的开发竞赛，目前的临床试验结果和真实世界结果显示，mRNA疫苗在这场竞赛中遥遥领先。这是因为，mRNA疫苗更快和更简单。

而重组蛋白疫苗虽然和灭活疫苗一样，都是目前疫苗技术路线最成熟的，优点也很明确，比如成本低、规模化放大相对容易、保存运输良好；但缺点就是巨慢。其它疫苗进入临床一两个月后，重组蛋白疫苗才陆续有产品进入临床阶段。

比如，核酸疫苗最早去年3月就陆续进入临床阶段，而三叶草6月才完成I期首批志愿者接种。

这是因为，重组蛋白的临床前工艺最为复杂。重组蛋白疫苗的竞争，受到“技术路线”和“佐剂”的影响。

首先来看技术路线。重组蛋白疫苗目前主要是分为，基于构象稳定的S蛋白或S蛋白关键部位、受体结合区域RBD蛋白的抗原设计。

从抗原的完整度来看，S蛋白三聚体>S蛋白>RBD，越完整的抗原有利于激发细胞免疫。

针对“RBD蛋白”设计抗原，优势在于简单，但由于RBD蛋白不是完整的S蛋白，其本身的免疫原性不如S蛋白；而“针对”S蛋白较为复杂，工艺较难，但优点是免疫效果更好。

如何能够得到纯化并且结构稳定的S蛋白，是这个工艺最难的地方。

如果统计就会发现，国外的新冠疫苗多以全长S蛋白或S-2p蛋白(改进S蛋白序列后得到的更稳定的蛋白)作为抗原设计，国内多以灭活病毒或RBD蛋白。背后的主要原因，可能是技术储备不足或知识产权（S-2p专利在美国NIH手里）。

三叶草恰好有独创的三聚体技术平台，因此其疫苗抗原采用S蛋白三聚体。选择了最难的路线，研发进度不可避免要落后。

再来看佐剂系统。重组蛋白疫苗的不足之处是免疫原性较低，需与佐剂合用才能产生较好的免疫效果。

如果佐剂不够用或不适用，那也别想做好重组蛋白疫苗。为此，三叶草也做了不少尝试。

一期临床中，三叶草分别使用了GSK的AS03佐剂和Dynavax的CpG1018加铝佐剂。由于AS03佐剂副作用更强，三期临床中三叶草采用了CpG1018加铝佐剂。

可以说，重组蛋白疫苗的命运，是由出身决定的。不过，选择了最难的路，这或许是海外各路机构如此看好它的原因。

根据招股书，三叶草已经与GAVI（全球疫苗免疫联盟）签订了4.14剂的疫苗预购协议。

时候来看，公司也大概率能够完成这一订单。

9月公司公布的II/III期全球临床试验结果，对所有 COVID-19 病例的有效率为 67%，对所有Delta变异株的有效率为79% 。

此外，该疫苗对中度病例的有效率为84%，对住院和重症的有效率为100%。

凭借这一数据，该款疫苗获批上市不是问题。当然，至于能卖多少，还得看自己的商业化能力了。

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留给后来者的蛋糕还有多少？

就像如果没有财大气粗的辉瑞，BioNTech的疫苗也不会率先上市，名声大噪。

除了钱，辉瑞解决了生产工艺上许多核心问题，把生产流程从最初的120天压缩到30天。另外，辉瑞在国际临床试验开展、上市报批和市场营销方面的经验，是很多中小型药企难以望其项背的。

这背后是一个很残酷的事实——小公司在疫苗竞赛中并不容易，即便它掌握着一些尖端的技术。这个现象，在任何一个国家都会出现。很多优秀的企业在疫苗竞赛中最终消失，可能并不是因为它们的技术不行。

更残酷的是，这是一场与时间赛跑的比拼，领先者吃肉，落后者只能喝汤，亦或者连汤也喝不上。

这在mRNA疫苗的竞争中，已经得到证明。最早做出新冠疫苗的企业拥有先发优势，取得了压倒性胜利。今年第三季度，辉瑞仅新冠疫苗收入就达130亿美元。辉瑞预计，全年新冠疫苗的收入将达到360亿美元。

美国第二款获批的mRNA疫苗，Moderna的mRNA-1273表现也不错，上半年共售出3.02亿剂，销售额达59.3亿美元。

但落后一拍的赛诺菲，尽管二期临床数据不错，但也不得不承认自己错过了最好的时间，只能壮士断腕。

尽管全球根据弗若斯特沙利文的数据，据估计，到2026年全球将需要合共约150亿剂COVID-19疫苗。但目前，全球范围内，获批/紧急上市的疫苗达21款，还有30款候选疫苗处于II/III期或较后阶段。候选疫苗中，近半还是重组蛋白疫苗。

这也不是三叶草一家的问题，而是重组蛋白疫苗玩家都在面临的现状。

从疫苗设计上，三叶草的疫苗能比肩Novavax的重组蛋白疫苗，但它的进度还是稍显落后。

三叶草之前，Novavax公布了重组蛋白疫苗III期数据：整体90.4%保护效力，对中重症100%保护效力，对高危人群也有91%的保护效力。

并且，Novavax已为其候选新冠疫苗完成向WHO的紧急使用清单（EUL）滚动监管提交流程。而三叶草计划四季度向EMA（欧洲药品管理局）、国家药监局及WHO提交附条件的监管审批申请。

入局者越来越多，三叶草的新冠疫苗业务将会受到如何影响，显然值得观察。

唯快不破不仅体现在新冠疫苗领域，在整个医药市场都是如此。

对三叶草来说，新冠疫苗之外，另一核心产品是生物类似药SCB-808，这也是新冠疫苗外最接近商业化的产品，预计2023年完成III期临床。

这是一款恩利（依那西普）的一种生物类似药，用于治疗风湿性疾病。恩利是安进、辉瑞及武田药品推出的畅销TNF-α抑制剂，全球销售额在2020年达63亿美元。

国内市场竞争激烈。目前已获批的依那西普生物类似药有3家：三生国健的益赛普、上海赛金的强克和海正药业的安佰诺。

其中，三生国健的益赛普率先于2005年上市，并在2017年纳入国家医保目录，当年销售额达10.1亿，市场份额约60%，占据绝对优势。另外，齐鲁制药的依那西普生物类似药也已报产。

好在，三叶草还有新冠疫苗。让我们看下去，公司是否能从疫苗市场上杀出重围？

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