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悄然兴起的“边缘革命”

在经济学中，产业变革存在两种改革方式：一种是由核心企业发起，行业自上而下的改革；另外一种则是由不起眼的草根企业推动，行业自下而上的变革。

不同于传统的变革方式，由草根企业推动的变革更具有创新性，他们往往在技术上实现全面突破，而后核心企业才被迫跟随。第二种变革方式被业界称为“边缘革命”。

当行业集中度很高，龙头公司处于养尊处优的地位，那么也就意味着一场变革即将开始。回溯过去几次产业变革，传统龙头都是受冲击的一方，而率先发起产业迭代的破局者则既有可能成为新的龙头，这就是“边缘革命”给产业带来的改变。

如今，一场“边缘革命”正在RNAi行业中悄然展开。在大资本纷纷放弃RNAi赛道的时候，其实也正意味着这里存在着机会。更少的竞争让参与企业能够潜心专业研究，名不见经传的Alnylam公司就是在这样的情况下实现技术飞跃。

2018年， Alnylam公司“意外”成为RNAi药物第一人：该公司研发的hATTR 淀粉样变性伴多发性神经病治疗药物ONPATTRO，成为第一款FDA批准上市的RNAi药物。

Alnylam的成功，让RNAi药物再一次成为焦点。2020年，黑石集团与Alnylam公司达成20亿美元战略融资合作，将用于RNAi行业的研发，这也是生物技术公司有史以来最大规模的一次私人融资之一。

从被资本抛弃，到重新成为市场热点，RNAi行业的核心关键在于由企业将这种看似天马行空的疗法真实落地。那么，此前究竟是何原因阻碍巨头们始终无法突破呢？这要从RNAi疗法的机制说起。

从机理来看，RNA疗法可以分为快速扩增和破坏性两大部分，分别对应mRNA疗法和RNAi疗法。

mRNA疗法是通过将mRNA运送至细胞，借助宿主细胞的蛋白质合成机制进行翻译表达，所翻译表达的蛋白产物经过转录后修饰，在宿主细胞内发挥作用或者进入细胞的自分泌、旁分泌或内分泌途径发挥作用，从而达到治疗疾病的目的。

不同于mRNA疗法做加法，RNAi疗法实际是在做减法，通过双链RNA中的siRNA抑制因子令疾病编码代蛋白质的基因沉默，从而避免疾病相关蛋白质的生成。

理性分析，RNAi疗法充满极大的吸引力，与其他小分子疗法相比，RNAi疗法具有五大优势：广泛的可成药靶点、精准及个性化的疗法、安全性高、效果持久、开发成本低。

但同时，RNAi疗法也存在最为致命的问题，那就是始终无法实现将siRNA分子顺利递送至靶组织细胞。

裸露的RNAi触发器官容易被核酸酶降解且能激活免疫系统，因太大且带负电荷而无法被洞穿细胞膜，这个问题导致其始终未能实现大规模的临床成功。

也就是说，RNAi疗法最核心的难题在于，药企无法将siRNA运送到靶细胞内，不能达到目的地，再好的本领也无处施展，因此递送系统就成为了关键之中的关键。

无论是已经完成商业化的Alnylam公司，还是即将上市的圣诺制药，都是将递送系统平台当成研发的重点。长远而言，递送平台将决定RNAi疗法的商业格局。

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递送平台之争

毫不夸张的说，RNAi疗法大战，谁能研发出效果更佳的递送平台，谁就能收割市场。

复盘RNAi疗法发展，每一次的重大突破都发生在递送平台上面。2018年，RNAi疗法能够从梦想照进现实，正是得益于递送平台的突破。

Patisiran是依托脂质纳米粒（LNP）的一款小核酸药物。可离子化脂质体等在酸性环境下带正电荷，而核酸药物带负电荷，因此可实现对小核酸药物的负载。药物经静脉输液给药后富集于肝组织，并进入肝实质细胞，实现递送。

LNP的成功也不让人意外。用于siRNA之前，脂质体作为基 DNA的药物递送载体被研究数十年。

虽然LNP也让RNA走上台前，但RNA药物递送系统的“革命”远未结束。LNP递送平台本身也存在诸多缺点，例如靶向性低，容易被降解以及生产工艺复杂等问题。

2019年11月，Alnylam公司完成递送管线迭代，推出首款基于GalNAc RNAi递送平台的药品GIVLAARI。

GalNAc RNAi递送平台利用了人体蛋白的靶向功能。GalNAc的天然受体在肝实质细胞高表达。基于此，可将GalNAc与siRNA分子结合。

改造后的GalNAc小核酸缀合物经皮下给药后，经吸收转运到肝组织，被GalNAc 蛋白受体识别后，可将药物“吞噬”，实现精准递送。

正因此，GalNAc RNAi平台递送效率更高，副作用更少，复制更简单，基本解决了RNAi药物早期脱靶效应严重，稳定性差的问题。

截至目前，屡次完成递送平台革新的Alnylam公司，几乎狂揽全球所有的RNAi疗法收入。

尽管如此，这并不意味着其他企业已经没有机会。无论是LNP平台还是GalNAc RNAi平台，都不完美。

LNP平台的缺点上文已经提及，GalNAc RNAi递送平台只能将siRNA送入肝细胞，大幅降低了GalNAc RNAi的适用性。

这就给市场留下了很大的空间。谁能打造一款效果更佳的递送平台，依然能够后来居上。对此，圣诺制药也有自己想法。

目前，圣诺制药的产品所采用的既不是LNP平台，也不是GalNAc RNAi平台，而是多肽纳米颗粒导入系统（PNP）。

PNP递送平台基于一种天然可降解的多肽分子组氨酸-赖氨酸（HK）聚合物。纳米粒子理论上可以捕获多个RNA分子，因此可以一药多用。

据招股书，圣诺制药目前的拳头产品STP705，正是搭载PNP递送平台，可以同时靶向TGF-β1/COX-2两个靶点。

除PNP递送平台外，圣诺制药也在研制GalNAc RNAi递送平台，希望实现更高效率的特定递送。

眼下，正是带着“双平台”，圣诺制药将和港股投资者“见面”。

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时间才能给出的答案

逻辑上看，先进的递送平台能够将RNAi触发器递送至更多靶点，进一步实现对更多疾病的治疗，尤其是很多暂时无药可医的疑难病症，这正是RNAi治疗的核心投资逻辑之一。

据灼识咨询数据，未来十年罕见病将是RNAi疗法发展的重心，至2030年RNAi疗法市场规模将达到208.72亿美元，未来十年的平均年化复合增长率接近50%，而其中超过一般的市场份额是由罕见病组成。

对于参与其中的biotech们来说，想象空间无疑是巨大的。尤其是当下像Alnylam这样的巨头，涉猎范围还很局限。

从圣诺制药管线来看，公司梦想不小，一共有17款在研药物，涉及适应症极其广泛。

据招股书披露，圣诺制药目前的拳头产品STP705，将应用于非黑色素瘤皮肤癌、皮肤纤维化、肝癌等疾病的研究。

STP705的下一代产品STP707，将搭载改良后的PNP递送平台。虽然同样是TGF-β1/COX-2的双靶点，但适用症却增加至通过静脉给药治疗肝癌、多发性实体瘤、肝纤维化以及肺癌和肺纤维化治疗。

除此之外，公司还拥有18款在研候选药物，将涵盖流感、乙肝、HPV、心脏代谢疾病、胰腺癌、结肠癌等疾病。

当然，梦想再大，也需要用实力说话。不可否认的是，看似“深厚”的管线，大部分都还处于早期阶段。其中，进展最快的STP705产品，目前也就处于临床二期阶段。

即便圣诺制药布局领域不少是罕见病，仅有临床二期数据也能快速上市。但前提，依然是有充分以及良好的临床数据。这也意味着，圣诺制药的产品距离成功，依然还有变数。

固然赛道火热，但回归投资层面，圣诺制药的未来价值，将受三重因素决定：递送管线的研发进度、适用症的覆盖进度、资本对于这一赛道的关注度。

过去几十年，小核酸药物的研发时好时坏，在曲折中发展。圣诺制药的未来将如何发展，静待时间给出答案。