从1928年发现最早的抗生素——青霉素,到吉利德科学彻底治愈丙肝,再到今年5月28日,由安进(Amgen)研发的全球首款针对KRAS的靶向药Lumakras获美国FDA加速批准上市(打破了几十年来KRAS“不可成药性”的历史),人类进行药物研发的历史进程从未停止。

尤其是在靶向治疗、基因治疗、细胞治疗等新型抗癌治疗手段隆重登场后,很多曾经被称为“不治之症”的疾病和难以成药的靶点逐渐被攻克。

不过,由于当下PD-1/PD-L1赛道日趋拥挤,高瓴、红杉等顶流机构纷纷转向投资更为火热的细胞治疗赛道。

近年来,随着资本的蜂拥而入以及技术研发的突破,细胞治疗研发管线喜报频传。同时,国内以永泰生物、药明巨诺、传奇生物等为代表的细胞治疗公司陆续成功IPO上市,一级市场的投融资项目激增,热潮迭起。

可与此同时,细胞治疗也存在不少隐忧与挑战。未来能否保持强有力的关注度,值得深入探究。

一、细胞治疗的“前世今生”

为了能让免疫系统参与抗击癌症的战争,科学家们已经努力了100多年。可以说,被寄予“消灭肿瘤”厚望的细胞治疗,就是这场不死不休的战争中最尖锐的武器。

如果说1899年阿司匹林上市后开启了化学药物治疗时代、1982年重组人胰岛素上市后开启了生物药物治疗时代,那么2017年世界上第一个细胞免疫疗法Kymriah获批上市,就是开启了细胞免疫疗法的新时代。

通过利用患者自体或异体的成体细胞或干细胞,采用生物工程方法获取、分离、培养扩增、筛选等处理后,使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞、促进组织器官再生和机体康复等治疗功效,然后将这些细胞人为输注(或植入)到人体,达到重建和更新体内病变、老化组织,促进组织器官再生,以及预防治疗疾病等目的的治疗方法,就是细胞免疫疗法。

细胞免疫疗法的基本过程示意 来源:chaum.net,中康产业资本研究中心

这种新型的抗癌治疗手段,与利用健康人血液为原料,通过生物学工艺或分离纯化技术制成的血浆、白蛋白等血液制品类似。

有不少科学家预言,尽管目前细胞免疫疗法受限于细胞采集、质量控制、规模化生产等问题,但未来或许有可能像血液制品一样,被制成独立的药物产品应用在临床上。

回顾细胞治疗的历史进程,就是一部技术更新迭代史。

20世纪80年代,美国医生Grimm等曾在外周血单核细胞中,加入IL-2体外培养,诱导出LAK(淋巴因子激活杀伤细胞),可以杀伤对CTL(细胞毒性T淋巴细胞)、NK(自然杀伤细胞)不敏感的癌细胞。1990-2010年期间,CIK(细胞因子诱导杀伤细胞)、DC(树突状细胞)和DC-TIK(树突状细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞混合)也陆续被发现。

细胞疗法的发展 资料来源:生命科学,国盛证券研究所

直到2012年之后,CAR-T(抗原嵌合受体T细胞)和TCR-T(T细胞受体修饰T细胞)这两种特异性细胞免疫疗法,在血液肿瘤领域展现出显著的临床疗效,让细胞治疗研发高潮迭起。

最典型的案例就是,2012年全球制药巨头诺华使用正在进行临床Ⅰ期试验的CTL019(后来的Kymriah),治愈了一位经历过三轮化疗和两次复发的、患有急性淋巴细胞白血病的美国女孩艾米丽,从此让CAR-T疗法名声大振、风靡全球。

2017年8月,诺华研发的Kymriah获美国FDA批准正式上市,适应症为治疗年龄不超过25岁的难治性/复发B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)患者。

二、细胞治疗“群雄逐鹿”

细胞治疗凭借在血液肿瘤中展现出显著的临床疗效,引起全球制药巨头纷纷抢滩布局。

2017年8月,吉利德科学宣布以119亿美元收购Kite Pharma(凯特),获得KTE-C19(CAR-T疗法)产品,这是公司发展史上最大的并购案,其收购金额几乎相当于吉利德的丙肝“神药”Harvoni获批第一年(2015年)的销售额(139亿美元)。

五个月后,新基(Celgene)也宣布以90亿美元收购Juno Therapeutics(巨诺),获得JCAR017等多款CAR-T细胞治疗产品。

从研发进度看,目前除了诺华以外,全球还有4款CAR-T细胞疗法获批上市。

2017年10月,吉利德科学旗下的Kite Pharma研发的Yescarta获批上市,用于治疗复发性或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。

2020年7月,Kite Pharma研发的另一款细胞疗法Tecartus也获批上市,用于复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)成人患者的治疗。

百时美施贵宝(BMS)研发的Breyanzi、Abecma分别于2021年2月、3月获批上市,与新基旗下的JCAR017一样,均用于治疗复发性或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

钛媒体制图;数据来源:媒体公开报道

另外,在细胞治疗市场持续扩容和政府出台相关政策支持的背景下,我国近年来也掀起了布局细胞治疗的热潮。

根据弗若斯特沙利文报告,中国的细胞免疫治疗市场规模预计于2021年至2023年由13亿元升至102亿元,复合年增长率为181.5%。随着更多细胞免疫治疗产品获批,市场预计于2030年达到人民币584亿元,2023年至2030年的复合年增长率为28.3%,足见市场潜力极大。

目前,国内包括复星凯特(复星医药和Kite Pharma合资成立)、药明巨诺(药明康德和Juno Therapeutics合资成立)、传奇生物、永泰生物、先声药业等超过十多家公司的CAR-T疗法研发管线已进入临床阶段。

但与此同时,我国细胞治疗研发的靶点仍主要集中在CD19和BDMA,呈现出赛道拥挤、研发靶点同质化严重等问题。据Clinical Trials统计,我国涉及CD19靶点的试验有175项,涉及BCMA靶点的试验有43项,其中27项临床试验使用BCMA CAR-T作为唯一疗法。

从研发进度看,尽管我国尚未有细胞疗法获批上市,但是复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基仑赛注射液都已处于上市审批阶段,且已分别获得优先审评和突破性疗法认定,预计最快2021年或2022年获批。

另外,诺华制药、传奇生物、合源生物等多款CAR-T研发管线处于临床Ⅱ期或者Ⅲ期阶段,进度也较快。

以“不鸣则已,一鸣惊人”的传奇生物为例。2017年,公司在ASCO(美国临床肿瘤学会)年会上公布了自主研发的LCAR-B38M的一组ORR(客观缓解率)达到100%的实验数据后,名声大振。

传奇生物这匹“黑马”,最终吸引了杨森(强生)与其达成50:50的合作(两家公司各自获得50%的权益),共同研究开发和生产销售LCAR-B38M,并且还获得了3.5亿美元的首期款。

2020年6月,金斯瑞成功分拆传奇生物在纳斯达克“敲钟”上市。今年5月,传奇生物还获得了高瓴资本5亿美元的投资。

5月27日,金斯瑞发布公告,其非全资附属公司传奇生物靶向BCMA的CAR-T疗法西达基奥仑赛(cilta-cel)的生物制品许可申请(BLA)获FDA优先审评资格,用于治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者。

在今年的ASCO年会上,西比曼生物和亘喜生物也分别公布了C-CAR039和CAR-T GC012F在一期临床中ORR分别为92.0%和94.7%,临床效果同样显著。

ASCO部分CAR-T药物摘要总结 资料来源:ASCO摘要集,国海证券研究所

三、细胞治疗的隐忧与挑战

不过,在细胞治疗繁荣发展背后,仍然存在着诸多隐忧与挑战。

目前,细胞治疗已获批上市的均是CAR-T细胞疗法,这是由于其不需要抗原递层,可准确定位肿瘤靶点,且持久性较强。

从作用机制看,CAR-T疗法能通过构建具有特异性靶向肿瘤细胞表达的抗原标志物(CAR)的自体或同种异体T细胞介导肿瘤免疫杀伤作用,不受MHC限制应用更广,相对其他细胞技术有更大的优势。

正因如此,目前获批的这5款CAR-T细胞疗法,除了Abecma是以BCMA为靶点以外,其余均是靶向CD19,且主要治疗占所有肿瘤仅10%比重的血液肿瘤(如白血病、淋巴瘤、黑色素瘤等)。

这意味着,细胞治疗存在赛道拥挤(靶点过于集中)、市场空间狭小、竞争激烈(单抗、双抗、小分子BTK抑制剂抢占市场份额)等严峻的问题。

另外,由于细胞免疫疗法的制造和应用过程极其复杂,需要成熟的生物制造工艺、完善的自动化和标准化处理和高精尖技术人员。同时,产品上市后还需要医生的临床使用、后续的评价等诸多程序。

因此,从商业化角度看,极具个性化的免疫细胞治疗,在现有的环境下很难做到规模化生产,加之后续商业化推广程序繁琐,因而CAR-T细胞疗法价格昂贵的硬伤相当显著,这也导致了当前产品销售额相对较低。

例如,吉利德科学的Yescarta在美国的定价大约为37.3万美元,2019年销售额达4.56亿美元;诺华的Kymriah在美国的定价约47.5万美元,2019年销售额仅为2.78亿美元。

可见,未来若想解决细胞治疗价格昂贵、靶点同质化的问题,就需要面临过程复杂的“个性化”制备、时间成本压缩、差异化布局等诸多挑战。

好在,我国创新药企业在仿制药往创新药转型升级的过程中,积累了不少经验。

在商业化生产方面,复星凯特、传奇生物、亘喜生物等都已提前布局。其中,复星凯特已经于2019年底建好生产基地;金斯瑞作为传奇生物的母公司,同时也是我国CDMO龙头之一,其在镇江的质粒病毒商业化生产中心,是中国第一个也是最大涵盖细胞治疗,基因治疗以及抗体药研发的生物药商业化生产中心,也于2019年4月开工。

差异化布局方面,永泰生物除了拥有3款靶向CD19的CAR-T产品和TCR-T细胞治疗在研发当中以外,公司还将研发重点放在了治疗实体瘤的研发方面,目前已成功布局了扩增活化的淋巴细胞EAL®(非基因改造技术路线),适应症包括肝癌、胃癌、肺癌等,其中针对肝癌(预防肝癌术后复发)的研发目前已经处于临床II期试验。

永泰生物研发管线 来源:公司官网

四、结语

整体而言,细胞治疗领域热潮迭起、机遇不断,但同时隐忧与挑战并存。

的确,随着PD-1/PD-L1单抗、双抗等抗体药物市场竞争愈发激烈,细胞治疗迎来了产业爆发期。

一方面,全球制药企业纷纷加注布局、抢抓细胞治疗赛道,可谓“百花齐放”。根据丁香园Insight的数据显示,截至2021年4月底,国内申请及进入临床试验阶段的CAR-T疗法,已有40余个。

另一方面,全球投融资保持快速增长。从全球投融资情况来看,近年来细胞及基因治疗领域的融资额度逐渐增加,从2015年的20多亿元大幅攀升至2019年的134.9亿元。国内2014-2017年的投融资金额不超过5亿元,2019年已经达到约29亿元。

二级市场上,我国已有包括永泰生物、药明巨诺、传奇生物等成功IPO上市。同时,一级市场的投融资也相当火热。

根据医药魔方Pharmalnvest数据库,2021年一季度,全球范围来看,共发生40起融资事件,总融资额超过37亿美元,其中T细胞疗法占比最高,达37%,之后依次是干细胞疗法(19%)、NK细胞疗法(14%)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL,9%)。一季度,在国外,有相关融资30起,7家公司成功IPO,在国内,有融资10起,CAR-T和TIL疗法最热门。

但尽管如此,细胞治疗领域的研发方向扎堆、生产工艺复杂性亟待解决、产业链上下游基础薄弱等问题也相当突出,充满隐忧与挑战。

正如前文所言,细胞治疗不同于一经上市便能迅速实现商业化的传统化药,未来药企若想在群雄逐鹿的市场竞争中胜出,不仅要争夺药物研发的领先优势,更要设法解决后续商业化生产的各个环节中要面临的问题等。

(完)

本文所写的内容,不同投资者有不同的看法,难念存在争议性。由于粽哥阅历所限,如有不足之处,还请批评指正,多多担待。

本文所提个股,不做投资买卖建议,仅供参考,不喜勿喷。

本文首发于微信公众号“粽哥2025”。欢迎关注,一起滚雪球!

 $金斯瑞生物科技(01548)$   $药明巨诺-B(02126)$   $复星医药(SH600196)$