2014年， PD-1市场最关键的战役——肺癌一线疗法争夺战拉开序幕。故事的主角，便是大名鼎鼎的K药、O药。

当时，PD-1市场格局虽然O药领跑，K药跟随，但竞争才刚刚开始。在肿瘤领域，得肺癌者得天下。不管是K药还是O药，当时都还未攻克制高点——肺癌一线疗法。

在这场战役中，O药可谓是“痛下杀手”，临床实验入组患者标准远低于K药。一旦临床结果出色，K药可能永无翻身之日。

遗憾的是，O药为自己的“过度自信”付出了代价，临床失败，胜利的天平倾向了K药。K药稳扎稳打，临床成功后，不断将患者覆盖范围扩大，渐渐让O药追赶无望。

2016年，O药销售额接近K药3倍；2020年，K药销售额接近150亿美金，是O药销售额的2倍。从规模来看，K药的领先优势，要比2016年的O药更大。

O药拿到一手好牌却打烂，只能说时也命也。不过，这也直接指向了药企的临床能力。

如果入组患者群体保守一点，O药在肺癌一线疗法，不一定会失败，如今的PD-1之王也不一定是K药。

在临床转化环节，效率与策略的正确与否，最终决定一个药品的上市进度与最终商业价值的大小。

这，也是O药“落败”带给国内创新药最大的启示。

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碾压K药的王者

在PD-1上市销售之初，O药才是绝对王者。

这不仅体现在获批时间方面。2014年7月，O药率先在日本获批，用于治疗黑色素瘤，成为全球第一个获批的PD-1抑制剂。

在销售额数据方面，O药更是遥遥领先。2016年，K药销售额为14.02亿美元，而O药销售额达37.74亿美元，超过K药近2倍。

如果看市场占有率，你更能感受到K药被O药碾压的窒息感。

根据百时美施贵宝电话会议，2016年末，O药在欧洲的市占率超过60%，各别国家甚至达到80%；即便美国，也是O药的大本营，市占率接近70%。

O药在当时一骑绝尘并不奇怪。不仅临床研究领先，其适应症也明显多于K药。

PD-1专利由日本小野制药所有，2005年小野制药和美国生物科技公司Medarex共同研发，Medarex拥有北美地区商业化权益。

2008年，两家公司便已证实了PD-1产品在多个肿瘤中，具有治疗作用，并确定了PD-1产品的临床使用剂量。

2009年，百时美施宝贵28亿美元收购了Medarex。由于PD-1临床数据出色，百时美施贵宝随后于2011年拿下欧洲和中国地区的商业化权益。

而默沙东通过并购，在2009年便获得了K药的所有权，早期公司并不重视。2010年，在得知百时美施贵宝PD-1产品临床数据不错的情况下，默沙东才押注PD-1研究。

K药通过“搏命式偷袭”，才在美国市场占得上市先机。正常情况下，临床一期试验规模仅有数十人，而K药在黑色素瘤临床一期规模超1000人。

最终，凭借临床一期数据于2014年9月率先上市，O药则于12月才获批上市，用于黑色素瘤治疗。

尽管K药在美国市场占得先机，但在临床适应症研发速度和广度，K药均不如O药。

截至2016年中，O药已经在黑色素瘤、头颈癌、肺癌、肾癌等多个癌种领域获批，而K药仅在黑色素瘤和肺癌两个领域获批；

临床方面，O药当时有近20个临床进入三期阶段，K药则只有10个左右，并且大部分速度还要落后于O药。

对创新药来说，在不能证明疗效突出的情况下，先发优势尤其重要，毕竟可以在第一时间占领医生“心智”。

当时还有不少人认为，PD-1的战争已经结束了，O药凭借先发优势，将坐拥庞大的市场。

然而，医药研发，只有“不确定性”才是确定性事件。就在O药高歌猛进之时，转折点悄悄来临。

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“将军”K药反被“将”

PD-1市场之争，核心在于获批的适应症。对K药和O药来说，“天王山”之战是非小细胞肺癌的一线疗法。

一直以来，在肿瘤领域，有“得肺癌者得天下”的说法。肺癌是全球最大的癌种，每年因肺癌死亡人数大约为150万人。非小细胞肺癌则是最常见的肺癌类型，大约占全部肺癌人数的85%。

早在2016年，K药和O药均已获批用于治疗非小细胞肺癌，但都只是二线疗法，也就是在一线疗法治疗失效后，才被用于治疗患者的药物。这无疑会让其受众狭窄许多。

但即便如此，肺癌也已成为PD-1产品的主要销售领域。2016年四季度，O药美国肺癌适应症收入，约占总收入的60%。

若能率先成为该领域患者治疗的第一选择，必然能让销售额直线上升。在该领域的竞争，O药依然领先。

2014年1月22日，百时美施贵宝正式开启了O药用于非小细胞肺癌一线治疗的三期研究，代号为CheckMate 026。

4个月后，默沙东才开始启动K药用于非小细胞肺癌一线的三期研究，代号为KEYNOTE -024。

从临床设计来看，O药的目标很明确，希望能拿下更大的市场，直接“KO”默沙东。

对比来看，CheckMate 026患者组PD-L1表达阳性比例设置极低，其选取的标准是PD-L1≥ 5%，而K药KEYNOTE-024患者入组标准，PD-L1≥50%。两者相差10倍。

靶向药物，能否起作用，是否有相应的靶点很关键。PD-1抑制剂，主要与肿瘤表面的PD-L1结合，所以疗效与PD-L1表达量，有很大关系。

当然，PD-L1检测结果受多种因素影响，并不意味着PD-L1阴性的患者没有疗效，但PD-L1高表达的患者，成功概率更高。

这一点，O药已经在代号名为CheckMate-012的一二期临床中得到验证。根据CheckMate-012结果，在PD-L1表达量小于1、大于1、大于等于50%的三个组别中，O药单药治疗非小细胞肺癌的客观缓解率为14%、28%、50%。

除此之外，KEYNOTE-024相较于CheckMate026，入组标准和排除标准都要严格许多。

入组标准方面，KEYNOTE-024预期寿命至少3个月、器官功能正常等7项身体指标；而CheckMate026则只有“无先前的全身性抗癌治疗”这一硬性指标；

排除标准方面，KEYNOTE-024有17种疾病等因素的排除入组标准；CheckMate026只有5种。

O药设置的低标准，使其市场空间远远大于K药。当然，必然也会使得临床难度大幅增加，也算是一种带有风险的狙击猎杀行动。

但从此前的数据来看，O药成功的概率不小。此前开展的二线治疗非小细胞肺癌的临床显示，PD-L1≥ 5%的患者疗效普遍不错。

一旦O药大获成功，K药大概率将彻底失去逆袭的可能。不过，这一次幸运之神眷顾的是默沙东。

2016年6月，默沙东率先公布KEYNOTE-024达临床终点；而百时美施贵宝则在8月份意外爆冷，宣布CheckMate026 III期研究未达临床终点。

受该消息影响，百时美施贵宝市值一时间蒸发上百亿美金。K药也就此开启反超之路。

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K药逆袭，O药落败

在肺癌一线治疗领域败北，是O药的“滑铁卢”。

2017年，K药销售额达38.09亿美元，增长24亿美元，而O药仅增长12亿美元，销售额为49.48亿美元，领先优势逐渐缩小。

2018年，K药销售额正式反超O药，K药销售额71.71亿美元，而O药仅有67.35亿美元。

根据默沙东电话会议，K药的强劲增长，正是由肺癌领域贡献。2017年，K药在美国的收入中，有55%来自肺癌领域，2018年这一比例则达70%左右。凭借肺癌一线疗法，K药成功逆袭。近两年，PD-1市场的最大故事，也莫过于此。

尽管O药目前仍是全球最具竞争力的PD-1之一，2020年，百时美施贵宝O药收入69.92亿美元，稳坐全球PD-1老二的宝座。

但是，O药与K药的差距正被逐渐拉大。2020年，K药销售额已达143亿美元，超过O药一倍。O药虽已通过联合Y药，获批肺癌一线疗法，但失去先发优势，疗效优势也不明显，使其追赶K药的难度越来越大。

这背后，不能完全说是CheckMate026临床设计的锅，但又与之密切相关。

从这个角度来说，一款新药的研发，“临床能力”同样不容忽视。毕竟，O药正是因为该临床，高开低走；而反观K药，则是凭借出色的临床能力，低开高走。

正如上文所说，K药在美国率先上市，正是凭借艺高人胆大，在黑色素瘤一期临床直接开展超过1000人的临床，实现弯道超车。

而在肺癌一线治疗领域，K药则是先稳扎稳打，拿到入场门票，随后开始扩展。2019年4月，K药一线治疗非小细胞癌领域，扩展到PD-L1≥1％的患者群体，进一步巩固了在该领域的竞争优势。

这背后，你不得不对默沙东的临床能力，拍手叫绝。

实际上，对国内投资者来说，创新药企的临床能力，同样不可忽视。

毕竟，临床能力是一门科学。不仅是不同的药物之间，即便是相同药物、不同适应症之间，临床设计都千差万别。对药企来说，这需要足够多的经验。

毫不夸张地说，这是国内不少药企，所欠缺的。毕竟，国内药企主要以“仿制”、“跟随”为主，药物从研发到上市，照抄便是。

但就当下创新环境而言，药企的临床设计能力，已经越来越重要。一个优秀的临床团队，往往能够事半功倍；但有的临床团队，却可能是事倍功半。

这不仅体现在“K、O”争锋的过程中，此前在ADC领域失利的百奥泰，也把锅甩给了临床设计。

虽然事实究竟如何无从考证，但毋庸置疑的是，临床转化环节效率，临床策略的高低，最终决定一款新药的上市进度及最终商业价值的大小。

这，也将直接影响药企最终的估值。

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